幹細胞老化と個体老化のエピジェネティック制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06835
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 金沢大学 (2017); 九州大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 西山 正章 金沢大学, 医学系, 教授 (50423562)
• 連携研究者: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: Autism / 幹細胞老化 / 細胞老化 / エピジェネティクス / 発がん / 幹細胞

研究成果の概要

最近、自閉症スペクトラム障害の最も有力な原因候補遺伝子としてCHD8が同定され、世界中で大きな反響を呼んでいるが、われわれはヒト自閉症患者のCHD8変異を再現したモデルマウスを作製し行動解析を行ったところ、このマウスが自閉症様の行動異常を再現することを確認した [Nature 537: 675-9 (2016)]。この自閉症モデルマウスを用いて、自閉症が発症するメカニズムをトランスオミクス解析によって調べたところ、遺伝子変異によってCHD8の発現量が減少すると神経発生に重要な制御因子であるRESTが異常に活性化され、その結果として神経の発生遅延が起こることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] The autism-related protein CHD8 cooperates with C/EBPβ to regulate adipogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kita, Y., Katayama, Y., Shiraishi, T., Oka, T., Sato, T., Suyama, M., Ohkawa, Y., Miyata, K., Oike, Y., Shirane, M., *Nishiyama, M., *Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis in maintenance of hematopoietic stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muto, Y., *Nishiyama, M., Nita, A., Moroishi, T., *Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 16114-16114
  • DOI: 10.1038/ncomms16114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FBXL5 inactivation in mouse brain induces aberrant proliferation of neural stem progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Kawamura, A., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 37 号: 8
  • DOI: 10.1128/mcb.00470-16
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential role of FBXL5-mediated cellular iron homeostasis in maintenance of hematopoietic stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muto, Y., Nishiyama, M., Nita, A., Moroishi, T., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Katayama, Y., Nishiyama, M., Shoji, H., Ohkawa, Y., Kawamura, A., Sato, T., Suyama, M., Takumi, T., Miyakawa, T., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Nature 巻: 537 号: 7622 ページ: 675-679
  • DOI: 10.1038/nature19357
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FBXL12 regulates T-cell differentiation in a cell-autonomous manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nita, A., Nishiyama, M., Muto, Y., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: - 号: 5 ページ: 517-524
  • DOI: 10.1111/gtc.12360
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FBXL12-mediated degradation of ALDH3 is essential for trophoblast differentiation during placental development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, M., Nita, A., Yumimoto, K., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 33 号: 11 ページ: 3327-3340
  • DOI: 10.1002/stem.2088
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御と肝がん抑制 (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 自閉症関連因子CHD8はC/EBPβと協調して脂肪分化を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 喜多 泰之, 西山 正章, 片山 雄太, 白根 道子, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8による幹細胞老化の防止機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 仁田 暁大, 西山 正章, 武藤 義治, 片山 雄太, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] クロマチンリモデリングの異常によって発症するASDの分子病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] The autism-related gene Chd8 is essential for adipogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kita, Y., Nishiyama, M., Katayama, Y., Miyata, K., Oike, Y., Nakayama, K. I.
  • 学会等名: 11th International Symposium of The Institute Network
  • 発表場所: 徳島
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant REST activation is associated with CHD8 deficiency in autism (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）班会議
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）若手育成合宿
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2016-03-03
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）若手育成合宿
  • 発表場所: 埼玉
  • 年月日: 2016-03-03
• [学会発表] クロマチンリモデリングによる幹細胞老化と癌の制御機構解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁田 暁大, 西山 正章, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（幹細胞老化と疾患）若手の会
  • 発表場所: 熱海
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] 造血幹細胞の機能維持におけるユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武藤 義治, 西山 正章, 仁田 暁大, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] クロマチンリモデリングによる幹細胞老化と癌の制御機構解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 仁田 暁大, 西山 正章, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる (2016)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（生殖細胞のエピゲノムダイナミクスとその制御、ステムセルエイジングから解明する疾患原理）合同若手育成合宿
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] CHD8 haploinsufficiency in oligodendrocytes results in autistic-like phenotypes in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 昌子 浩孝, 宮川 剛, 大川 恭行,佐藤 哲也, 須山 幹太, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態）夏のワークショップ
  • 発表場所: 山形
• [学会発表] ユビキチンリガーゼFBXL12によるALDH3分解促進と胸腺細胞分化制御に果たす役割の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 仁田 暁大, 西山 正章, 中山 敬一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] FBXL12によるALDH3の分解はトロホブラストの分化に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 西山 正章, 仁田 暁大, 弓本 佳苗, 中山 敬一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 肝臓におけるユビキチンリガーゼFBXL5欠損は鉄代謝異常と肝がんを生じる (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2015)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）第1回領域会議
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2015-08-30
• [図書] 実験医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片山 雄太，西山 正章，中山 敬一
  • 総ページ数: 138
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758101592
• [図書] 分子精神医学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 西山 正章, 中山 敬一
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 先端医学社
• [備考] 金沢大学医薬保健研究域医学系 組織細胞学
  • URL: http://ana1.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 九州大学 生体防御医学研究所 分子医科学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html