悪性リンパ腫発症・悪性化における腫瘍免疫回避を誘導する分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06840
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 筑波大学 (2017); 慶應義塾大学 (2015-2016)
• 研究代表者: 杉原 英志 筑波大学, 国際産学連携本部, 助教 (50464996)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 非ホジキンリンパ腫 / 腫瘍免疫 / Fas / Livin / リンパ腫 / マウスモデル / 免疫回避 / アポトーシス

研究成果の概要

本研究では悪性リンパ腫が発症、進展化の過程でどのような機構を経て免疫回避を行うのかマウスモデルを用いて解析を実施した。その結果、①非ホジキンリンパ腫の起源細胞である胚中心B細胞で発現するFasがリンパ腫では低発現であること、②CD40シグナル活性化によってFas発現を回復させると、細胞障害性T細胞が発現するFasリガンドによりアポトーシスが誘導されること、③Livinを発現するヒトリンパ腫細胞株はFas抵抗性を獲得することを見出した。実際Livin高発現はリンパ腫患者の予後不良と相関するため、LivinがFas-Fasリガンドによる腫瘍免疫を復活させる新たな治療標的となり得ることを示した。

研究成果

• [国際共同研究] Emory University(米国)
• [雑誌論文] Development of a functional thyroid model based on an organoid culture system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Onishi N, Takami H, Seishima R, Inoue H, Hirata Y, Kameyama K, Tsuchihashi K, Sugihara E, Uchino S, Ito K, Kawakubo H, Takeuchi H, Kitagawa Y, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 497 号: 2 ページ: 783-789
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.154
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clofarabine exerts antileukemic activity against cytarabine-resistant B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with low deoxycytidine kinase expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang M、Inukai T、Miyake K、Tanaka Y、Kagami K、Abe M、Goto H、Minegishi M、Iwamoto S、Sugihara E、Watanabe A、Somazu S、Shinohara T、Oshiro H、Akahane K、Goi K、Sugita K
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1297-1316
  • DOI: 10.1002/cam4.1323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A periostin antisense oligonucleotide suppresses bleomycin-induced formation of a lung premetastatic niche for melanoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Semba T、Sugihara E、Kamoshita N、Ueno S、Fukuda K、Yoshino M、Takao K、Yoshikawa K、Izuhara K、Arima Y、Suzuki M、Saya H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1447-1454
  • DOI: 10.1111/cas.13554
  • NAID: 120007127783
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simvastatin-Induced Apoptosis in Osteosarcoma Cells: A Key Role of RhoA-AMPK/p38 MAPK Signaling in Antitumor Activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamel WA, Sugihara E, Nobusue H, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Maki K, Fukuchi Y, Matsuo K, Muto A, Saya H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 16 号: 1 ページ: 182-192
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-16-0499
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FZR1 loss increases sensitivity to DNA damage and consequently promotes murine and human B cell acute leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Sugihara E, Kuninaka S, Mogushi K, Kojima K, Benton CB, Zhao R, Chachad D, Hashimoto N, Jacamo RO, Qiu Y, Yoo SY, Okamoto S, Andreeff M, Kornblau SM, Saya H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 14 ページ: 1958-1968
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-726216
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD44 variant-dependent redox status regulation in liver fluke-associated cholangiocarcinoma: a target for CCA treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Thanee M, Loilome W, Techasen A, Sugihara E, Okazaki S, Abe S, Ueda S, Masuko T, Namwat N, Khuntikeo N, Titapun A, Pairojkul C, Saya H, Yongvanit P.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 107 号: 7 ページ: 991-1000
  • DOI: 10.1111/cas.12967
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MIF maintains the tumorigenic capacity of brain tumor-initiating cells by directly inhibiting p53. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukaya R, Ohta S, Yaguchi T, Matsuzaki Y, Sugihara E, Okano H, Saya H, Kawakami Y, Kawase T, Yoshida K, Toda M.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: なし 号: 9 ページ: 1011-1011
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-1011
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synergistic antiproliferative effect of imatinib and adriamycin in platelet-derived growth factor receptor-expressing osteosarcoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi SI, Ueki A, Sugihara E, Onishi N, Yaguchi T, Kawakami Y, Horiuchi K, Morioka H, Matsumoto M, Nakamura M, Muto A, Toyama Y, Saya H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 7 ページ: 875-882
  • DOI: 10.1111/cas.12686
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Periostin Is a Key Niche Component for Wound Metastasis of Melanoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuda K, Sugihara E, Ohta S, Izuhara K, Funakoshi T, Amagai M, Saya H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 6 ページ: e0129704-e0129704
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129704
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hair follicle-derived IL-7 and IL-15 mediate skin-resident memory T cell homeostasis and lymphoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Kobayashi T, Sugihara E, Yamada T, Ikuta K, Pittaluga S, Saya H, Amagai M, Nagao K.
  • 雑誌名: Nature Med. 巻: 21 号: 11 ページ: 1272-1279
  • DOI: 10.1038/nm.3962
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Livin confers the resistance to lymphoma-suppressive barrier by Fas restoration (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Hashimoto N, Osuka S, Ueno S, Shimizu T, Okamoto S, Saya H.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of a new mouse model for mature B cell lymphoma and resistance to Fas restoration-triggered apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Hashimoto N, Osuka S, Ueno S, Shimizu T, Okamoto S, Saya H.
  • 学会等名: The 58st annual meeting of American Society of Hematology
  • 発表場所: サンディエゴ、アメリカ
  • 年月日: 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting Livin with Fas-signal restoration is a potential therapy for Non-Hodgkin Lymphomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Hashimoto N, Osuka S, Ueno S, Shimizu T, Okamoto S, Saya H.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-14
• [学会発表] New mouse lymphoma model reveals the requirement for Fas downregulation in initiation and maintenance of lymphoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Hashimoto N, Ueno S, Shimizu T, Saya H.
  • 学会等名: 第74回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] New mouse model for mature B cell lymphoma revealing requirement for Fas downregulation in lymphomagenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Hashimoto N, Ueno S, Saya H.
  • 学会等名: ヨーロッパ血液学会 EHA
  • 発表場所: ウィーン、オーストリア
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] Novel mouse model for mature B cell lymphoma reveals the requirement for Fas downregulation in lymphomagenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Hashimoto N, Ueno S, Saya H.
  • 学会等名: 米国癌学会 AACR
  • 発表場所: フィラデルフィア、米国
  • 年月日: 2015-04-18
  • 国際学会
• [備考] 慶應義塾大学 医学部 先端医科学研究所 遺伝子制御研究部門
  • URL: http://genereg.jp/index.html
• [備考] http://genereg.jp/index.html
• [備考] http://genereg.jp/index.html