間質由来エクソソームの加齢性変化が関与するがん間質の新規発生機序の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06841
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 梅津 知宏 東京医科大学, 医学部, 講師(特任) (40385547)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: miRNA / 細胞外小胞 / 骨髄間質細胞 / がん微小環境 / aging / エクソソーム / 加齢性変化 / 多発性骨髄腫 / 骨髄内微小環境 / 加齢

研究成果の概要

本研究では、正常な間質細胞とがん間質が産生するエクソソームを比較し、腫瘍発生を抑制する正常間質由来エクソソーム含有miRNAを同定し、新規のエクソソーム治療法への応用を目指した。その結果、加齢に伴ってエクソソームに内包されるmiRNAのプロファイリングが異なることを見出した。また、若年者骨髄間質細胞が放出するエクソソームに腫瘍血管新生を抑制する効果があること、さらに、この若年者骨髄間質細胞由来エクソソームに特異的に内包されているmiR-340を高齢者骨髄間質細胞由来エクソソームに直接導入して作成した「改変エクソソーム」でも同様の抗腫瘍血管新生能を示すことも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular vesicle (EV)- mediated cell-cell communication in hematologic neoplasms (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki JH, Umezu T, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 巻: 373 号: 1737 ページ: 1737-1737
  • DOI: 10.1098/rstb.2016.0484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replenishing exosomes from older bone marrow stromal cells with miR-340 inhibits myeloma-related angiogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Kobayashi C, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 1(13) 号: 13 ページ: 812-823
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2016003251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Teriflunomide restores 5-azacytidine sensitivity via activation of pyrimidine salvage in 5-azacytidine-resistant leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imanishi S, Takahashi R, Katagiri S, Kobayashi C, Umezu T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(41) 号: 41 ページ: 69906-69915
  • DOI: 10.18632/oncotarget.19436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic variations of bone marrow mesenchymal stromal cells derived from acute leukemia and myelodysplastic syndrome by targeted deep sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Umezu T, Imanishi S, Asano M, Yoshizawa S, Katagiri S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH.
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 62 ページ: 23-28
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2017.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hidden FLT3-D835Y clone in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia that evolved into very late relapse with T-lymphoblastic leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Umezu T, Asano M, Akahane D, Azuma K, Makishima H, Yoshida K, Watatani Y, Chiba K, Miyano S, Ogawa S, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma 巻: 3 号: 6 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1382696
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Upregulated exosomal miRNA-140-3p in CML patients with musculoskeletal pain associated with discontinuation of tyrosine kinase inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Umezu T, Katagiri S, Kobayashi C, Tauchi T, Gotoh M, Ando K, Okabe S, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 105(4) 号: 4 ページ: 419-422
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2199-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-regulation of plasma miR-215 in chronic myeloid leukemia patients with successful imatinib discontinuation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Umezu T, Katagiri S, Kobayashi C, Azuma K, Tauchi T, Okabe S, Fukuoka Y, Ohyashiki JH
  • 雑誌名: The International Journal of Molecular Sciences 巻: 17(4) 号: 4 ページ: 570-570
  • DOI: 10.3390/ijms17040570
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Exosomes promote bone marrow angiogenesis in hematologic neoplasia: the role of hypoxia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki JH, Umezu T, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Curr Opin Hematol 巻: 23(3) 号: 3 ページ: 268-273
  • DOI: 10.1097/moh.0000000000000235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imatinib中止後の再発にimatinibとIFNα併用療法を行い無治療で分子寛解を維持する<i>BIM</i>欠失多型のCML (2015)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Tauchi T, Umezu T, Saito Y, Suguro T, Asano M, Yoshizawa S, Kitahara T, Akahane D, Tanaka Y, Fujimoto H, Okabe S, Gotoh M, Ito Y, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 号: 2 ページ: 216-219
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.216
  • NAID: 130004920704
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] エクソソームと腫瘍血管 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅津知宏、大屋敷純子
  • 雑誌名: 血管医学 巻: 16(2) ページ: 19-24
• [雑誌論文] 造血器腫瘍におけるエクソソームを介した細胞間シグナル伝達機構：多発性骨髄腫を中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 梅津知宏、大屋敷純子、大屋敷一馬
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 71(3) ページ: 396-400
  • NAID: 40020613758
• [学会発表] Replenishing exosomes from older bone marrow stromal cells by miR-340 inhibits myeloma-related angiogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Kobayashi C, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: RoyalSociety2017 「Extracellular cvesicles and tumor microenvironment」
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2017-01-23
  • 国際学会
• [学会発表] Extracellular vesicles (EVs) released by bone marrow stromal cells show a distinct miRNA profile in high-risk MDS patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Saitoh Y, Imanishi S, Umezu T, Yoshizawa S, Asano M, Fujimoto H, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH
  • 学会等名: The 14th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes (MDS2017)
  • 国際学会
• [学会発表] A role of exosomal miR-10a in bone marrow stromal cells obtained from patients with multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH:
  • 学会等名: 6th Annual Meeting of International Society for Extracellular Vesicles (ISEV2017)
  • 国際学会
• [学会発表] miRNA profiling of circulating extracellular vesicles in CML patients with musculoskeletal pain associated with discontinuation of tyrosine kinase inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Asano M, Umezu T, Katagiri S, Kobayashi C, Tauchi T, Gotoh M, Ando K, Okabe S, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 22nd Congress of European Hematology Association (EHA2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of extracellular vesicle secretion induces apoptosis of bone marrow stromal cells: Towards soil-targeted therapy in multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Yoshizawa S, Ohyahsiki K, Ohyashiki JH:
  • 学会等名: 22nd Congress of European Hematology Association (EHA2017)
  • 国際学会
• [学会発表] A statistical integrative analysis method for small size expression data of microRNAs and genes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohki T, Umezu T, Ohyahsiki JH, Fukuoka Y
  • 学会等名: 39th International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society (IEEE EMBC2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Cross-talk mediated by bone marrow stromal cells-derived extracellular vesicles. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: Tokyo Medical University, Institute of Medical Science, 1st International Symposium “Role of Aging and Cancer”
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of extracellular vesicle secretion induces apoptosis of bone marrow stromal cells derived from multiple myeloma patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of Japanese Cancer Association (JCA2017)
• [学会発表] Altered exosomal miRNA expression of late onset acute graft-versus-host disease in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Umezu T, Saitoh Y, Gotoh M, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 学会等名: The 79th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology (JSH2017)
• [学会発表] 多発性骨髄腫における骨髄内微小環境でのエクソソームの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅津知宏、大屋敷一馬、大屋敷純子
  • 学会等名: 第19回癌と骨病変研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-11
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-angiogenic effect of normal bone marrow stromal cell-derived exosomes rejuvenated by miR-340 (2016)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: The 78th Annual Meeting of Japanese Society of Hematology (JSH2016)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13
• [学会発表] がん環境を標的とした治療戦略：骨髄間質細胞由来エクソソームおよびその内包型miRNAの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅津知宏、大屋敷一馬、大屋敷純子
  • 学会等名: 第8回日本RNAi研究会・第3回日本細胞外小胞学会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2016-08-31
  • 招待講演
• [学会発表] 多発性骨髄腫における骨髄内微小環境でのエクソソームの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 梅津知宏、大屋敷一馬、大屋敷純子
  • 学会等名: 第41回日本骨髄腫学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-05-28
  • 招待講演
• [学会発表] Clinical relevance of plasma miR-215 level in CML patients treated with imatinib (2016)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Umezu T, Kobayashi C, Azuma K, Tauchi T, Okabe S, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 学会等名: 7th JSH International Symposium 2016
  • 発表場所: Awaji
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Towards exosome-based cancer therapy: rejuvenation of exosomes derived from normal bone marrow stromal cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Kobayashi C, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: ISEV2016 (5th Annual Meeting of International Society for Extracellular Vesicles)
  • 発表場所: Rotterdam
  • 年月日: 2016-05-04
  • 国際学会
• [学会発表] miRNAとmRNAの統合解析における発現変化の閾値の最適化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大木拓也、福岡 豊、大屋敷純子、梅津知宏
  • 学会等名: 第55回日本生体医工学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2016-04-26
• [学会発表] Bone marrow stromal cells from young healthy donors secrete exosomes that inhibit in vivo angiogenesis in multiple myeloma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Kobayashi C, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 10th AACR-JCA Joint Conference
  • 発表場所: Maui, Hawaii
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Down-regulation of plasma miR-215 in chronic myeloid leukemia patients with successful imatinib discontinuation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Umezu T, Katagiri S, Kobayashi C, Azuma K, Tauchi T, Okabe S, Fukuoka Y, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 10th AACR-JCA Joint Conference
  • 発表場所: Maui, Hawaii
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Exosomal miRNA signature of late onset acute graft-versus-host disease in allogenic hematopoietic stem cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Umezu T, Saitoh Y, Gotoh M, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Exosomal miRNA signature of bone marrow mesenchymal stromal cells derived from MDS patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, Imanishi S, Umezu T, Yoshizawa S, Asano M, Fujimoto H, Akahane D, Yamamoto Y, Kobayashi C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Exosome-based therapeutic approach using exosomal miRNAs derived from bone marrow mesenchymal stromal cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Establishment and characterization of a novel chronic hypoxia-resistant multiple myeloma cell lines, IM-9-HR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Azuma K, Takeuchi K, Umezu T, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Leukemia cells under persistent hypoxia secrete exosomes enhancing angiogenesis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohyashiki K, Umezu T, Imanishi S, Ohyashiki JH
  • 学会等名: ISEH 44th Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] Bone marrow mesenchymal stromal cells from healthy donors secrete exosomes that inhibit in vivo tumor growth and angiogenesis in multiple myeloma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Azuma K, Yoshizawa S, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 20th Congress of European Hematology Association (EHA)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] Distinct exosomal miRNA expression of late onset graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa S, Umezu T, Saitoh Y, Gotoh M, Akahane D, Kobayashi C, Ohyashiki JH, Ohyashiki K
  • 学会等名: 20th Congress of European Hematology Association (EHA)
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] Age-related alterations in exosomal miRNAs derived from bone marrow mesenchymal stromal cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Umezu T, Imanishi S, Yoshizawa S, Saitoh Y, Yamamoto Y, Ohyashiki K, Ohyashiki JH
  • 学会等名: 6th JSH International Symposium 2015
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 2015-05-22
  • 国際学会
• [備考] 東京医科大学 医学総合研究所 分子腫瘍研究部門
  • URL: http://team.tokyo-med.ac.jp/ims_onc/index.html