熱ショック転写因子(HSF1)を標的とするがん治療法開発に向けた分子基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 15K06866
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小田 司 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (10323643)
• 連携研究者: 山下 孝之 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (10166671)
• 研究協力者: 中井 彰 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 ; 藤本 充章 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 細胞老化 / HSF1 / p53 / MDM2 / DHRS2

研究成果の概要

熱ショック転写因子HSF1は熱ショック蛋白質(HSPs)や細胞増殖に関与する蛋白など多くの遺伝子発現を制御している。HSF1の欠乏は細胞老化を誘導するが、その分子機構は明らかではない。私たちはヒト線維芽細胞のHSF1欠乏誘導性細胞老化において、１）主要なHSPsの減少、およびタンパク質毒性ストレスの増加を伴わずに誘導されること、２）p53-p21経路の活性化に依存すること、３）p53安定化の原因の一部は、MDM2結合阻害因子dehydrogenase/reductase 2 (DHRS2)の発現誘導によるもの、４）DHRS2の発現が老化誘導に寄与することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Acute HSF1 depletion induces cellular senescence through the MDM2-p53-p21 pathway in human diploid fibroblasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda T, Sekimoto T, Kurashima K, Fujimoto M, Nakai A, Yamashita T.
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 印刷中 号: 9
  • DOI: 10.1242/jcs.210724
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Synthetic lethal interactions between Polη and MUS81-EME2 in cellular response to Myc-induced replication stress (RS) (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Kurashima, Takayuki Sekimoto, Tsukasa Oda, Fumio Hanaoka, Takayuki Yamashita
  • 学会等名: 76 th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] HSF1 depletion induces senescence through DHRS2-MDM2-p53 pathway in immortalized human diploid fibroblasts (iHDFs) (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oda, Takayuki Sekimoto, Kiminori Kurashima, Takayuki Yamashita
  • 学会等名: 76 th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 is involved in the pathogenesis of acute myeloid leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuya Kitamura, Takayuki Saitoh, Noriyuki Takahashi, Rumi Ino, Nanami Gotoh, Akihiko Yokohama, Tsukasa Oda, Takayuki Yamashita, Norifumi Tsukamoto, Hiroshi Handa, Hirokazu Murakami
  • 学会等名: The 79th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
• [学会発表] Y-familyポリメラーゼPolηはMus81/EME2ヌクレアーゼ複合体と協同してがん遺伝子c-Mycによるreplication stress (RS)を緩和する (2017)
  • 著者名/発表者名: 関本隆志、倉島公憲、小田司、川端剛、松田美弥子、中村瑠里、大圃真純、花岡文雄、山下孝之
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] DNA架橋剤メルファランは多発性骨髄腫細胞株において主要組織適合抗原クラスII (MHC II)の転写活性化因子CIITAの発現を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 瑠里、小田 司、関本 隆志、松田 美弥子、大圃 真純、半田 寛、笠松 哲光、齋藤 貴之、村上 博和、山下 孝之
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Long non-coding RNA PVT1 and MYC are co-regulated by bromodomain protein BRD4 in multiple myeloma and associated with disease progression (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Homma, Tsukasa Oda, Yuki Murakami, Saki Watanabe, Rei Ishihara, Yuko Kuroda, Kei Kimura, Yuta Masuda, Tetsuhiro Kasamatsu, Nanami Gotoh, Kenichi Tahara, Nobuhiko Kobayashi, Hiroaki Shimizu, Takuma Ishizaki, Akihiko Yokohama, Norifumi Tsukamoto, Takayuki Saitoh, Hirokazu Murakami, Hiroshi Handa
  • 学会等名: The American Society of Hematology
• [学会発表] 熱ショック応答転写因子Heat shock factor 1 (HSF1)の発現抑制による細胞老化はMDM2阻害蛋白Dehydrogenase/reductase 2 (DHRS2)に制御されている可能性がある (2016)
  • 著者名/発表者名: 小田 司、関本隆志、倉島公憲、山下孝之
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] HSF1 depletion induces cellular senescence independently of proteotoxic stress in immortalized human diploid fibroblasts (iHDFs) (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oda, Takayuki Sekimoto, Kiminori Kurashima, Takayuki Yamashita
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Y-family損傷乗り越えDNAポリメラーゼ(Y-Pol)の一員PolηはMYCがん遺伝子の誘導する複製ストレスを軽減する (2015)
  • 著者名/発表者名: 倉島公憲、関本隆志、小田司、川端剛、花岡文雄、山下孝之
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートピアランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Heat shock factor 1 (HSF1)はDNA損傷および蛋白変性ストレスと独立して細胞老化を誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 小田司、関本隆志、倉島公憲、山下孝之
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートピアランド
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Polη, a member of Y-family DNA polymerases, prevents generation of DNA double strand breaks induced by c-myc expression (2015)
  • 著者名/発表者名: 倉島公憲、関本隆志、小田司、花岡文雄、山下孝之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Acute inhibition of heat shock factor 1 (HSF1) induces cellular senescence through cell type dependent mechanisms (2015)
  • 著者名/発表者名: 小田司、関本隆志、倉島公憲、山下孝之
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [備考] 群馬大学生体調節研究所 HP
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/