高性能イミュノトキシンによるEGFR阻害薬耐性肺腺癌に対する標的化治療の開発

• 研究課題/領域番号: 15K06876
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 山口 美樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10530454)
• 研究分担者: 佐久間 裕司 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (10364514) ; 西井 ゆかり 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (10619505) ; 内田 宏昭 東京大学, 医科学研究所, 講師 (20401250)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: EGFR阻害薬耐性細胞株 / ADC型抗体薬 / モノクローナル抗体 / 抗体スクリーニング / 内在化 / EGFR阻害薬耐性 / 抗体結合型トキシンタンパク質 / DT3C

研究成果の概要

私たちはジフテリア毒素(DT)とプロテインG(3C)を含むリコンビナントタンパクであるDT3Cを開発した。この系を応用した選択法でEGFR阻害薬耐性肺腺癌に特異的なMoAbを187個樹立した。これらのMoAbはいずれも高いイミュノトキシン活性を示し、抗体薬候補抗体が含まれており、ADC型抗体薬として開発中の抗原分子が多く含まれていた。以上から、この方法が抗体薬の選別法として優れていることが示された。この研究において、私たちはCD98hc, CD155, CD224, ACE2, EGFR,　ICAM1などのADC候補抗体を樹立した。これらの抗体は今後臨床応用へ進めたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme 2 is a potential therapeutic target for EGFR-mutant lung adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Hirai S, Sumi T, Tanaka Y, Tada M, Nishii Y, Hasegawa T, Uchida H, Yamada G, Watanabe A, Takahashi H, Sakuma Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 487(3) 号: 3 ページ: 613-618
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.04.102
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Fibroblastic foci, covered with alveolar epithelia exhibiting epithelial-mesenchymal transition, destroy alveolar septa by disrupting blood flow in idiopathic pulmonary fibrosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Hirai S, Tanaka Y, Sumi T, Miyajima M, Mishina T, Yamada G, Otsuka M, Hasegawa T, Kojima T, Niki T, Watanabe A, Takahashi H, Sakuma Y.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: Mar;97(3) 号: 3 ページ: 232-242
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.135
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-13 receptor alpha 2 as a marker of poorer prognosis in high-grade astrocytomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wanibuchi M, Kataoka-Sasaki Y, Sasaki M, Oka S, Otsuka Y, Yamaguchi M, Ohnishi H, Ohtaki S, Noshiro S, Ookawa S, Mikami T, Mikuni N, Honmou O
  • 雑誌名: J Neurosurg Sci. 巻: 印刷中 号: 3
  • DOI: 10.23736/s0390-5616.16.03793-0
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of an oncolytic HSV vector fully retargeted specifically to cellular EpCAM for virus entry and cell-to-cell spread. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Uchida H, Shiroyama T, Okubo Y, Suzuki T, Ikeda H, Yamaguchi M, Miyagawa Y, Fukuhara T, Cohen JB, Glorioso JC, Watabe T, Hamada H, Tahara H.
  • 雑誌名: Gene Therapy. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 479-488
  • DOI: 10.1038/gt.2016.17
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cell Surface Antibody Retention Influences In Vivo Antitumor Activity Mediated by Antibody-dependent Cellular Cytotoxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Kato K, Yamaguchi M, Hamada H, Nakamura K, Sugimoto Y.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: Nov;36(11) 号: 11 ページ: 5937-5944
  • DOI: 10.21873/anticanres.11181
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Syncytial Mutations Do Not Impair the Specificity of Entry and Spread of a Glycoprotein D Receptor-Retargeted Herpes Simplex Virus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okubo Y, Uchida H, Wakata A, Suzuki T, Shibata T, Ikeda H, Yamaguchi M, Cohen JB, Glorioso JC, Tagaya M, Hamada H, Tahara H.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: Nov28;90(24) 号: 24 ページ: 11096-11105
  • DOI: 10.1128/jvi.01456-16
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 promotes survival in EGFR-mutant lung adenocarcinoma cells with an epithelial-mesenchymal transition phenotype. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuma Y, Nishikiori H, Hirai S, Yamaguchi M, Yamada G, Watanabe A, Hasegawa T, Kojima T, Niki T, Takahashi H.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 96 号: 4 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.155
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり