肺癌治療におけるＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐性克服にむけた代謝経路を標的とする治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K06893
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 静岡県立静岡がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 芹澤 昌邦 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 主任研究員 (00569915)
• 研究分担者: 楠原 正俊 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (40169991) ; 高橋 利明 静岡県立静岡がんセンター(研究所), その他部局等, 研究員 (50507415) ; 解良 恭一 群馬大学, 医学部, その他 (40400783)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: がん代謝標的療法 / 肺腺癌 / EGFR-TKI / 耐性 / オシメルチニブ / メタボローム解析

研究成果の概要

本研究は、非小細胞肺癌治療におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害薬 (EGFR-TKI)耐性の克服を目指し、代謝経路を標的とした新規治療法の開発を目的としている。特に、第3世代のEGFR-TKIであるオシメルチニブ耐性の克服を主目的とした。EGFR活性化変異を有する肺腺癌細胞株HCC827細胞株を親株として、オシメルチニブ耐性細胞株（EOSR）を作成し本研究に用いた。メタボローム解析の結果、EOSR細胞株では、解糖系の顕著な活性化が観察された。そこで、解糖系阻害剤である2-デオキシ-D-グルコースとオシメルチニブの併用を検討した結果、EOSR細胞株のオシメルチニブ感受性の回復が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] Whole exome sequencing detects variants of genes that mediate response to anticancer drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnami S, Nagashima T, Urakami K, Shimoda Y, Kamada F, Saito J, Naruoka A, Serizawa M, Masuda Y, Ohnami S, Kusuhara M, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 42 号: 2 ページ: 137-144
  • DOI: 10.2131/jts.42.137
  • NAID: 130005450526
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated analysis of gene expression and copy number identified potential cancer driver genes with amplification-dependent overexpression in 1,454 solid tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Hatakeyama K, Nagashima T, Watanabe Y, Kanto K, Doi Y, Ide T, Shimoda Y, Tanabe T, Ohnami S, Ohnami S, Serizawa M, Maruyama K, Akiyama Y, Urakami K, Kusuhara M, Mochizuki T, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 641-641
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00219-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of clinically relevant mutation profiles between preoperative biopsy and corresponding surgically resected specimens in Japanese patients with non-small cell lung cancer by amplicon-based massively parallel sequencing. (2017)
  • 著者名/発表者名: Isaka M
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 18 号: 5 ページ: 519-526
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2016.11.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Comprehensive analysis of gene mutation and expression profiles in neuroendocrine carcinomas of the </b><b>stomach </b> (2017)
  • 著者名/発表者名: Makuuchi R, Terashima M, Kusuhara M, Nakajima T, Serizawa M, Hatakeyama K, Ohshima K, Urakami K, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 号: 1 ページ: 19-27
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.19
  • NAID: 130005242938
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Metabolic profiling of gemcitabine- and paclitaxel-treated immortalized human pancreatic cell lines with K-RAS</b>^{<b>G12D </b>} (2017)
  • 著者名/発表者名: Todaka A, Umehara R, Sasaki K, Serizawa M, Urakami K, Kusuhara M, Yamaguchi K, Yasui H.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 38 号: 1 ページ: 29-40
  • DOI: 10.2220/biomedres.38.29
  • NAID: 130005242936
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive characterization of genes associated with the TP53 signal transduction pathway in various tumors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohnami S, Ohshima K, Nagashima T, Urakami K, Shimoda Y, Saito J, Naruoka A, Hatakeyama K, Mochizuki T, Serizawa M, Ohnami S, Kusuhara M, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biochemistry 巻: March 号: 1-2 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1007/s11010-017-2977-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma epidermal growth factor receptor mutation testing with achip-based digital PCR system in patients with advanced non-smallcell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasahara N, Kenmotsu H, Serizawa M, Umehara R, Ono A, Hisamatsu Y, Wakuda K, Omori S, Nakashima K, Taira T, Naito T, Murakami H, Koh Y, Mori K, Endo M, Nakajima T, Yamada M, Kusuhara M, Takahashi T.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 106 ページ: 138-144
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] <b>Next generation sequencing approach for detecting 491 fusion genes from human </b><b>cancer </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Urakami K, Shimoda Y, Ohshima K, Nagashima T, Serizawa M, Tanabe T, Saito J, Usui T, Watanabe Y, Naruoka A, Ohnami S, Ohnami S, Mochizuki T, Kusuhara M, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 1 ページ: 51-62
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.51
  • NAID: 130005128377
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Prevalence of low-penetrant germline </b><i><b>TP53</b></i><b> D49H mutation in Japanese cancer </b><b>patients </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Torisu H, Kira R, Ishizaki Y, Sakai Y, Sanefuji M, Ichiyama T, Oka A, Kishi T, Kimura S, Kubota M, Takanashi J, Takahashi Y, Tamai H, Natsume J, Hamano S, Hirabayashi S, Maegaki Y, Mizuguchi M, Minagawa K, Yoshikawa H, Kira J, Kusunoki S, Hara T.
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 4 ページ: 259-264
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.259
  • NAID: 130005405218
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <b>Optimizing an ion semiconductor sequencing data analysis method to identify somatic mutations in the genomes of cancer cells in clinical tissue </b><b>samples </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Shimoda Y, Tanabe T, Naruoka A, Saito J, Serizawa M, Ohshima K, Urakami K, Ohnami S, Ohnami S, Mochizuki T, Kusuhara M, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 6 ページ: 359-366
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.359
  • NAID: 130005252642
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <b>Integrated next-generation sequencing analysis of whole exome and 409 cancer-related </b><b>genes </b> (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Y, Nagashima T, Urakami K, Tanabe T, Saito J, Naruoka A, Serizawa M, Mochizuki T, Ohshima K, Ohnami S, Ohnami S, Kusuhara M, Yamaguchi K
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 37 号: 6 ページ: 367-379
  • DOI: 10.2220/biomedres.37.367
  • NAID: 130005252643
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospective analysis on oncogenic driver mutations and environmental factors: Japan Molecular Epidemiology for lung cancer study (JME) (2016)
  • 著者名/発表者名: 2.Tomoya Kawaguchi, Yasuhiro Koh, Masahiko Ando, Norimasa Ito, Sadanori Takeo, Hirofumi Adachi, Tsutomu Tagawa, Seiichi Kakegawa, Motohiro Yamashita, Kazuhiko Kataoka, Yukito Ichinose, Yukiyasu Takeuchi, Masakuni Serizawa, Akihiro Tamiya, Shigeki Shimizu, Naoki Yoshimoto, Akihito Kubo, Shun-ichi Isa, Hideo Saka
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 34 号: 19 ページ: 2247-2257
  • DOI: 10.1200/jco.2015.64.2322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drastic initial response and subsequent response to two ALK inhibitors in a patient with a highly aggressive ALK-rearranged inflammatory myofibroblastic tumor arising in the pleural cavity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono A, Murakami H, Serizawa M, Wakuda K, Kenmotsu H, Naito T, Taira T, Koh Y, Ohde Y, Nakajima T, Endo M, Takahashi T
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 99 ページ: 151-154
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency of EGFR T790M mutation and multimutational profiles of rebiopsy samples from non-small cell lung cancer developing acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in Japanese patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ko R, Kenmotsu H, Serizawa M, Koh Y, Wakuda K, Ono A, Taira T, Naito T, Murakami H, Isaka M, Endo M, Nakajima T, Ohde Y, Yamamoto N, Takahashi K, Takahashi T
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 16 ページ: 864-864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel tumor-specific mutations in receptor tyrosine kinase subdomain IX significantly reduce extracellular signal-regulated kinase activity (2016)
  • 著者名/発表者名: Masakuni Serizawa, Masatoshi Kusuhara, Sumiko Ohnami, Takeshi Nagashima, Yuji Shimoda, Keiichi Ohshima, Tohru Mochizuki, Kenichi Urakami, Ken Yamaguchi
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: -
  • 査読あり
• [学会発表] Development of metabolic-targeting therapy for overcoming resistance to osimertinib in non-small cell lung cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Masakuni Serizawa, Rina Umehara, Keiichi Ohshima, Kenichi Urakami, Takeshi Nagashima, Ken Yamaguchi, Kyoichi Kaira, Toshiaki Takahashi, Masatoshi Kusuhara
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 非小細胞肺癌治療におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害剤耐性の克服を目的とする代謝標的治療法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 梅原里奈、楠原正俊 、大島啓一、浦上研一、解良恭一、高橋利明、山口 建 、芹澤昌邦
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] Systematic phenotyping of novel tumor-specific mutations in receptor tyrosine kinases detected in 1,685 cancer patients (2016)
  • 著者名/発表者名: 芹澤昌邦 、長嶋剛史 、下田勇治 、大浪俊平 、大浪澄子、大島啓一、望月徹、中島 孝 、浦上研一、楠原正俊 、山口 建
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06