リプログラミング技術を利用した細胞老化のエピゲノム解析

• 研究課題/領域番号: 15K06900
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム生物学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三好 浩之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (70219830)
• 研究協力者: 吉田 尚美 ; 楊 正博
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 細胞老化 / リプログラミング / エピゲノム

研究成果の概要

分裂停止し老化した正常ヒト線維芽細胞からiPS細胞を樹立できるかどうかを検討した。その結果、山中リプログラミング4遺伝子(Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc)のみの導入では樹立することはできず、Lin28、SV40LTと2種類のエピジェネティクス制御化合物の追加により、非常に低い頻度ではあるが樹立することができた。老化細胞由来iPS細胞の増殖や形態は、50回以上継代を重ねても、老化前の細胞由来iPS細胞と変わらず、網羅的遺伝子発現、ゲノムワイドのDNAメチル化およびヒストン修飾の比較解析においても差はほとんど見られなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞老化は、DNA損傷、酸化ストレス、がん遺伝子発現などのストレスによって誘導され、不可逆的に細胞分裂が停止する現象であるが、その分子機構はまだ不明な点が多い。本研究では、分裂能を完全に失い老化した正常ヒト線維芽細胞から、非常に低い頻度ではあるがiPS細胞を樹立することができた。このことから、エピジェネティックな変化によって細胞は老化するが、リプログラミングによってエピジェネティックな変化はリセットでき、分裂停止した老化細胞は若返ることができると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Selective Ablation of Tumorigenic Cells Following Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Neural Stem/Progenitor Cell Transplantation in Spinal Cord Injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Kojima Kota、Miyoshi Hiroyuki、Nagoshi Narihito、Kohyama Jun、Itakura Go、Kawabata Soya、Ozaki Masahiro、Iida Tsuyoshi、Sugai Keiko、Ito Shuhei、Fukuzawa Ryuji、Yasutake Kaori、Renault-Mihara Francois、Shibata Shinsuke、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Stem Cells Transl Med 巻: 8 ページ: 260-270
  • DOI: 10.1002/sctm.18-0096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increased Cytotoxicity of Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase Expression in Human Induced Pluripotent Stem Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Chizuru、Tamura Ryota、Sugiura Yuki、Suzuki Sadafumi、Kuzumaki Naoko、Narita Minoru、Suematsu Makoto、Nakamura Masaya、Yoshida Kazunari、Toda Masahiro、Okano Hideyuki、Miyoshi Hiroyuki
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 20 ページ: 810-810
  • DOI: 10.3390/ijms20040810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancing T cell Receptor Stability in Rejuvenated iPSC-derived T cells improves their use in cancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Minagawa A, Yoshikawa T, Yasukawa M, Hotta A, Kunitomo M, Iriguchi S, Takiguchi M, Kassai Y, Imai E, Yasui Y, Kawai Y, Zhang R, Uemura Y, Miyoshi H, Nakanishi M, Watanabe A, Hayashi A, Kawana K, Fujii T, Nakatsura T, Kaneko S
  • 雑誌名: Cell Stem Cel 巻: 23 ページ: 850-858
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.10.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetically Encoded Tools for Optical Dissection of the Mammalian Cell Cycle (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaue-Sawano Asako、Yo Masahiro、Komatsu Naoki、Hiratsuka Toru、Kogure Takako、Hoshida Tetsushi、Goshima Naoki、Matsuda Michiyuki、Miyoshi Hiroyuki、Miyawaki Atsushi
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 68 ページ: 626-640
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.10.001
  • 査読あり
• [図書] バイオロジクスの開発と品質・安全性確保 下巻 第４部 第２章 第４節 レンチウイルスベクター (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好浩之
  • 総ページ数: 504
  • 出版者: エル・アイ・シー