原発性胆汁性肝硬変の病態進展に関連する遺伝要因の探索

• 研究課題/領域番号: 15K06908
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川嶋 実苗 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (00396706)
• 連携研究者: 中村 稔 長崎医療センター, 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906) ; 徳永 勝士 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40163977) ; 西田 奈央 国立国際医療研究センター, 肝炎・免疫研究センター, 上級研究員 (50456109)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2015年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: PBC / 遺伝要因探索 / ゲノムワイド関連解析 / replication study / 層別化解析 / 国際共同研究 / 原発性胆汁性胆管炎（PBC） / ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 層別化解析（悪性化） / ヒト白血球抗原（HLA） / Imputtaion / 機能解析 / 原発性胆汁性肝硬変 / Replication Study

研究成果の概要

中年女性に好発し、肝不全に至ると肝移植以外には救命方法が無い難病として知られる原発性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis：PBC）の発症メカニズムや病態の進展に関与する遺伝要因を、大規模な対象に対してゲノムワイドに探索することで、診断や予後予測、治療の対象となり得る要因を検出することを目的に研究を実施してきた。ゲノムワイド関連解析において検出されたPBCの発症に関与する遺伝要因（PRKCB遺伝子、HLAアリル、ORMDL3とGSDMB発現を変えるバリアント）や、層別化解析によって検出された病態の進展に関与する遺伝要因（NELFCD-CTSZ領域）を報告した。

研究成果

• [国際共同研究] アルバータ大学(米国)
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学/オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] 上海大学(中国)
• [国際共同研究] Humanitas大学(イタリア)
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学(英国)
• [国際共同研究] 上海大学(中国)
• [国際共同研究] Humanitas大学(イタリア)
• [国際共同研究] Humanitas University(イタリア)
• [国際共同研究] Cambridge University(英国)
• [雑誌論文] Identification of the functional variant driving ORMDL3 and GSDMB expression in human chromosome 17q12-21 in primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Yuki、Kojima Kaname、Kawashima Minae、Kawai Yosuke、Nishida Nao、Aiba Yoshihiro、Yasunami Michio、Nagasaki Masao、Nakamura Minoru、Tokunaga Katsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 2904-2904
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03067-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Principal contribution of HLA-DQ alleles, DQB1*06:04 and DQB1*03:01, to disease resistance against primary biliary cholangitis in a Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunami Michio、Nakamura Hitomi、Tokunaga Katsushi、Kawashima Minae、Nishida Nao、Hitomi Yuki、Nakamura Minoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11093-11093
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11148-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawashima M, Honda M, Nakamura M. et al.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26 号: 3 ページ: 650
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fine-mapping analysis revealed complex pleiotropic effect and tissue-specific regulatory mechanism of TNFSF15 in primary biliary cholangitis, Crohn's disease and leprosy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sun Y, Irwanto A, Toyo-Oka L, Hong M, Liu H, Andiappan AK, Choi H, Hitomi Y, Yu G, Yu Y, Bao F, Wang C, Fu X, Yue Z, Wang H, Zhang H, Kawashima M, Kojima K, Nagasaki M, Nakamura M, Yang SK, Ye BD, Denise Y, Rotzschke O, Song K, Tokunaga K, Zhang F, Liu J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10(6) 号: 1 ページ: 31429-31429
  • DOI: 10.1038/srep31429
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human primary biliary cirrhosis-susceptible allele of rs4979462 enhances TNFSF15 expression by binding NF-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Kawashima M, Aiba Y, Nishida N, Matsuhashi M, Okazaki H, Nakamura M, Tokunaga K
  • 雑誌名: Human Genetics 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 737-747
  • DOI: 10.1007/s00439-015-1556-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease susceptibility genes shared by primary biliary cirrhosis and Crohn’s disease in the Japanese population (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Aiba, Keiko Yamazaki, Nao Nishida, Minae Kawashima, Yuki Hitomi, Hitomi Nakamura, Atsumasa Komori, Yuta Fuyuno, Atsushi Takahashi, Takaaki Kawaguchi, Masakazu Takazoe, Yasuo Suzuki, Satoshi Motoya Toshiyuki Matsui Motohiro Esaki, Takayuki Matsumoto, Michiaki Kubo, Katsushi Tokunaga, Minoru Nakamura
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 525-531
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.59
  • NAID: 40020589506
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Imputation analysis using reference panel of 1,070 Japanese individuals (1KJPN) and in silico / in vitro functional analyses identified functional variants for primary biliary cirrhosis (PBC) susceptibility. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Kojima K, Kawashima M, Kawai Y, Nishida N, Aiba Y, Yasunami M, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K
  • 学会等名: The 13th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2017-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）感受性遺伝子NFKB1/MANBAを対象とした、第一義的な機能的遺伝子 多型の同定研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 人見 祐基、仲谷 健、小島 要、 西田 奈央、河合 洋介、川嶋 実苗、 相葉 佳洋、長崎 正朗、中村 稔、 徳永 勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 疾患リスクアレル頻度分布の非対称性に関する統計数理解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 城戸 隆、川嶋 実苗、菊地 進一、 鎌谷 直之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析により同定された産科抗リン脂質抗体症候群の新たな発症関連遺伝子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大前 陽輔、杉浦 真弓、川嶋 実苗、 豊岡 理人、Seik-Soon Khor、澤井 裕美、堀田 哲也、 渥美 達也、村島 温子、藤田 太輔、 藤田 富雄、森本 真司、森下 英理子、 北折 珠央、片野 衣江、尾崎 康彦、 徳永 勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] 研究データの共有におけるゲノムデータや臨床情報の取り扱いについて (2017)
  • 著者名/発表者名: 川嶋実苗
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: M. Kawashima, N. Nishida, Y. Hitomi, K. Kojima, Y. Kawai, Y. Aiba, H. Nakamura, M. Nagasaki, K. Tokunaga, M. Nakamura
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility gene loci NFKB1/MANBA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Hitomi, K. Nakatani, K. Kojima, N. Nishida, Y. Kawai, M. Kawashima, Y. Aiba, M. Nagasaki, M. Nakamura, K. Tokunaga
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Controlled-access databases for genetic and phenotypic human data in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kodama, A. Fukuda, J. Mashima, M. Minowa, M. Kawashima, K. Miyazaki, N. Mitsuhashi, E. Kaminuma, O. Ogasawara, K. Okubo, Y. Nakamura, T. Takagi
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] GWAS polygenic model approach applied to primary biliary cholangitis (PBC) in a Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: O. Gervais, K. Ueno, K. Kojima, Y. Aiba, M. Kawashima, Y. Kawai, Y. Hitomi, K. Tokunaga, M. Nakamura, M. Nagasaki
  • 学会等名: American Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] Genome-wide association study identifies PRKCB as a novel genetic factor for primary biliary cirrhosis in the Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Kawashima , Y. Hitomi , N. Nishida , K. Kojima , Y. Kawai , H. Nakamura , K. Chayama , Y. Aiba , M. Nagasaki , K. Tokunaga , M. Nakamura , PBC Consortium in Japan (PBCCSJ)
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017 Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of the primary functional variants for Primary biliary cirrhosis (PBC) susceptibility loci by high-density association mapping and in silico / in vitro functional analyses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitomi Y, Kojima K, Kawashima M, Kawai Y, Nishida N, Aiba Y, Yasunami M, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017 Annual Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2016-10-18
• [学会発表] ゲノムワイド関連解析から同定された日本人原発性胆汁性肝硬変症発症に抑制的な HLA ハプロ タイプの効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安波 道郎、中村 仁美、徳永 勝士、川嶋 実苗、西田 奈央、人見 祐基、中村 稔
  • 学会等名: 第 60 回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] Dissection of HLA class II in Japanese primary biliary cirrhosis: epistasis of protective HLA-DQ allele and additional contribution of HLA-DP allele. (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Yasunami; H. Nakamura; K. Tokunaga; M. Kawashima; N. Nishida; Y. Hitomi; M. Nakamura
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2015
  • 発表場所: Baltimore (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会
• [図書] 実験医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川嶋実苗
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103664
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学教室HP
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科人類遺伝学教室HP
  • URL: http://www.humgenet.m.u-tokyo.ac.jp/research/1-2.html