一細胞ゲノムおよびトランスクリプトーム解析によるがん細胞進化と不均質性生成の解明

• 研究課題/領域番号: 15K06916
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 加藤 護 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 部門長 (40391916)
• 研究分担者: 筆宝 義隆 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 客員研究員 (30359632) ; 新井 康仁 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (80222727)
• 連携研究者: 柴田 龍弘 国立がん研究センター, がんゲノミクス分野, 分野長 (90311414)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2016年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: がんゲノム / 一細胞シークエンス / 腫瘍内多様性 / 腫瘍内不均質性 / がん細胞進化 / バイオインフォマティクス / がん不均質性

研究成果の概要

腫瘍内不均質性のダイナミクスを解明すべく、大腸がんマウスモデル再構成系において、腫瘍培養細胞の皮下導入直前、導入１ヶ月後、３ヶ月後で細胞を採取し、C1 を用いて一細胞エキソームとトランスクリプトームをシークエンスした。結果、皮下導入前後でDNA の多様性は減少する一方、RNA の多様性は増大していた。さらに、RNA での多様性の増加は、新しいがん細胞分集団の発生と対応していた。その分集団には、細胞増殖や上皮－間葉転換、さらに幹細胞に関する遺伝子発現が異なるという特徴があり、そのダイナミクスが解明できた。しかもこれらの結果が、転移定着や他の臨床項目と関連していることも示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic landscape influences the liver cancer genome architecture. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hama N, Totoki Y, Miura F, Tatsuno K, Saito-Adachi M, Nakamura H, Arai Y, Hosoda F, Urushidate T, Ohashi S, Mukai W, Hiraoka N, Aburatani H, Ito T, Shibata T.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] SET/PP2A/E2F1 Axis Enhances Gastric Cancer Cell Stemness (2018)
  • 著者名/発表者名: Enjoji S, Yabe R, Tsuji S, Yoshimura K, Kawasaki H, Sakurai M, Sakai Y, Takenouchi H, Yoshino S, Hazama S, Nagano H, Oshima H, Oshima M, Vitek M, Matsuura T, Hippo Y, Usui T, Ohama T, and Sato K.
  • 雑誌名: Mol. Cancer. Res 巻: 16 ページ: 554-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sweepstake evolution revealed by population-genetic analysis of copy-number alterations in single genomes of breast cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Kato, Daniel A. Vasco, Ryuichi Sugino, Daichi Narushima, and Alexander Krasnitz
  • 雑誌名: Royal Society Open Science 巻: 4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo model of non-small cell lung cancer using mouse lung epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Morita M, Tanaka R, Inoue Y, Nomura M, Sakamoto Y, Miura K, Ito S, Sato I, Tanaka N, Abe, Takahashi S, Kawai M, Sato M, Hippo Y, Shima H, Okada Y and Tanuma N.
  • 雑誌名: Oncology Lett. 巻: 14 ページ: 6863-6868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic and transcriptomic analysis of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Takahashi, Asmaa Elzawahry, Sachiyo Mimaki, Eisaku Furukawa, Rie Nakatsuka, Hiromi Nakamura, Takahiko Nishigaki, Satoshi Serada, Tetsuji Naka, Seiichi Hirota, Tatsuhiro Shibata, Katsuya Tsuchihara, Toshirou Nishida, and Mamoru Kato
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes & Cancer 巻: 56 ページ: 303-313
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mismatch repair deficiency commonly precedes adenoma formation in Lynch syndrome-associated colorectal tumorigenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Sekine, Taisuke Mori, Reiko Ogawa, Masahiro Tanaka, Hiroshi Yoshida, Hirokazu Taniguchi, Takeshi Nakajima, Kokichi Sugano, Teruhiko Yoshida, Mamoru Kato, Eisaku Furukawa, Atsushi Ochiai, and Nobuyoshi Hiraoka
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] The induction of selected Wnt target genes by Tcf1 mediates generation of tumorigenic colon stem cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Shiokawa, Hirokazu Ohata, Ai Sato, Michihiro Muto, Shigeki Sekine, Masahito Hosokawa, Mamoru Kato, Hideki Kanbara, Tatsuhiro Shibata, Koji Okamoto
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 19 ページ: 981-994
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NUTM2A-CIC fusion small round cell sarcoma: A genetically distinct variant of CIC-rearranged sarcoma Human Pathology (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugita S, Arai Y, Aoyama T, Asanuma H, Mukai W, Hama N, Emori M, Shibata T, Hasegawa T.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of novel mutations in Japanese ovarian clear cell carcinoma patients using optimized targeted NGS for clinical diagnosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Maru Y, Tanaka N, Ohira M, Itami M, Hippo Y, Nagase H
  • 雑誌名: Gynecol Oncol 巻: 144 ページ: 377-383
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Integrated multiregional analysis proposing a new model of colorectal cancer evolution (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Uchi, ..., Mamoru Kato, ..., Koshi Mimori
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 12 ページ: 1-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic sequencing identifies ELF3 as a driver of ampullary carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Yachida, ..., Mamoru Kato, ..., Tatsuhiro Shibata
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 29 ページ: 229-240
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lentivirus-based stable gene delivery into intestinal organoids (2016)
  • 著者名/発表者名: Maru Y, Orihashi K, Hippo Y
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1422 ページ: 13-21
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 一細胞シークエンスのデータ解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤 護
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 258 ページ: 317-323
  • 謝辞記載あり
• [学会発表] Single-cell sequencing combined with mathematical approaches reveals the generative processes of intra-tumor heterogeneity (2017)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Kato
  • 学会等名: NGS Field Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] オルガノイド移植モデルおよびPDXによる胆道・膵管発がん再構成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筆宝 義隆
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 3次元オルガノイド培養のがん研究への応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筆宝 義隆
  • 学会等名: 第26回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] オルガノイドを用いた発がん過程のin vitro再構成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 筆宝 義隆
  • 学会等名: 第58回日本臨床細胞学会総会春季大会
  • 招待講演
• [学会発表] Single-cell sequencing reveals genomic and transcriptomic dynamics during tumor development in a mouse model (2016)
  • 著者名/発表者名: 加藤 護
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Oncogenic driver fusion genes in biliary tract cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: 新井康仁、中村浩実、十時 泰、濱 奈津子、尾島英知、細田文恵、島田和明、森実千種、奥坂拓志、柴田龍弘
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] オルガノイドを用いた胆嚢発がんモデルの確立 (2016)
  • 著者名/発表者名: 筆宝義隆、丸喜明、落合雅子、松浦哲也、今井俊夫
  • 学会等名: 第７5回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] in vitroモデルが明らかにするマウス膵管発がんにおけるKras遺伝子材の重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松浦哲也、落合雅子、中島淳、今井俊夫、筆宝義隆
  • 学会等名: 第７5回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] レンチウイルスを用いたマウス胃細胞からの発がん誘導 (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸 喜明、松浦 哲也、落合 雅子、筆宝 義隆
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県・別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] Tumor heterogeneity and single-cell sequencing (2015)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Kato
  • 学会等名: 74rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Bioinformatics for clinical sequencing and single-cell sequencing (2015)
  • 著者名/発表者名: Mamoru Kato
  • 学会等名: Mathematics in Cancer Genome Analysis, Mathematical Cooperation Program 2015
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2015-09-30
• [備考] 一細胞シークエンスと数理解析による、腫瘍内不均質性とがん細胞進化の解明
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/department/bioinformatics/project/020/index.html
• [備考] 一細胞シークエンスによる、腫瘍内不均質性とがん細胞進化の解明
  • URL: http://www.nccri.ncc.go.jp/s031/010/020/20151208182431.html