ユビキチンリガーゼFbw7の炎症反応調節機能

• 研究課題/領域番号: 15K06994
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 北川 恭子 浜松医科大学, 医学部, 助教 (20299605)
• 研究協力者: 北川 雅敏
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Fbw7 / 炎症 / c-Myb / 血球細胞 / CXCL13 / GATA2 / 造血幹細胞

研究成果の概要

ユビキチンリガーゼであるFbw7の結合部を失して分解抵抗性になったc-Mybノックインマウスを作成したところ、ホモ変異型では肺にB細胞を主としたリンパ球浸潤による臓器障害発生例が見られ、一部の浸潤細胞がc-Myb陽性を示した。
炎症部にB細胞を走化させるCXCL13の遺伝子プロモーター上にはc-Myb応答配列が存在し、その転写活性化能がLuc assayで確認された。またFbw7の別の分解標的のGATA3も相乗的に転写活性能を増強した。よってFbw7が炎症発生時にCXCL13の発現調節に関わる可能性が見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Fbw7の欠損はc-MybおよびGATA3の分解阻害をもたらし、血球系細胞の分化増殖阻害を発生させる可能性があることは過去に報告したが、本研究によって炎症発生に伴って免疫細胞がCXCL13を産生する際に、Fbw7による量的調節を受けたc-MybとGATA3が相乗的な発現促進作用を持つ可能性が示唆された。両因子の相乗作用はIL-13発現においても過去の報告で認められており、複数の炎症性サイトカインの発現調節にFbw7がこれら転写因子の量的調節を介して関与していると考えられる。このことからFbw7活性調節が新規抗炎症薬での分子標的の候補になることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Long noncoding RNA ELIT-1 acts as a Smad3 cofactor to facilitate TGF-β/Smad signaling and promote epithelial-mesenchymal transition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakai, S., Ohhata, T., Kitagawa, K., Uchida, C., Aoshima, T., Niida, H., Suzuki, T., Inoue, Y., Miyazawa, K. and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibiting Skp2 E3 Ligase Suppresses Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikamo M, Kitagawa K, Sakai S, Uchida C, Ohhata T, Nishimoto K7,8, Niida H9, Suzuki S, Nakayama KI, Inui N, Suda T, Kitagawa M
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19 (2) 号: 2 ページ: 474-474
  • DOI: 10.3390/ijms19020474
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tenascin C in colorectal cancer stroma is a predictive marker for liver metastasis and is a potent target of miR-198 as identified by microRNA analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami, T., Kikuchi, H., Ishimatsu, H., Iino, I., Hirotsu, A., Matsumoto, T., Ozaki, Y., Kawabata, T., Hiramatsu, Y., Ohta, M., Kamiya, K., Fukushima, M., Baba, S., Kitagawa, K., Kitagawa, M. and Konno H
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 117(9) 号: 9 ページ: 1360-1370
  • DOI: 10.1038/bjc.2017.291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeobox Transcription Factor NKX2-1 Promotes Cyclin D1 Transcription in Lung Adenocarcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Sakai S, Ohhata T, Kitagawa K, Mikamo M, Nishimoto K, Uchida C, Niida H, Kotake Y, Sugimura H, Suda T, Kitagawa M.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res. 巻: 15(10) ページ: 1388-1397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated HBO1 at UV irradiated sites is essential for nucleotide excision repair (2017)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Matsunuma, R., Horiguchi, R., Uchida, C., Nakazawa, Y., Motegi, A., Nishimoto, K., Sakai, S., Ohhata, T., Kitagawa, K., Moriwaki, S., Nishitani, H., Ui, A., Ogi, T. and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 16102-16102
  • DOI: 10.1038/ncomms16102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of defective ALDH2 polymorphism on liver protection and cancer development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Thompson DC, Chen Y, Kitagawa K and Vasiliou V.
  • 雑誌名: Environ Health Prev Med. 巻: 21 号: 6 ページ: 395-402
  • DOI: 10.1007/s12199-016-0579-2
  • NAID: 50010159078
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long non-coding RNA, PANDA, contributes to the stabilization of p53 tumor suppressor protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotake, Y., Kitagawa, K., Ohhata, T., Sakai, S., Uchida, C., Niida, H., Naemura, M. and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36 号: 1 ページ: 1605-1611
  • DOI: 10.21873/anticanres.11292
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oncogenic Ras influences the expression of multiple lncRNAs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotake Y, Naemura M, Kitagawa K, Niida H, Tsunoda T, Shirasawa S, Kitagawa M.
  • 雑誌名: Cytotechnology 巻: 68 号: 4 ページ: 1591-1596
  • DOI: 10.1007/s10616-014-9834-9
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The SCF-type E3 ubiquitin ligases as cancer targets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K. and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Curr. Cancer Drug Targets 巻: 16 号: 2 ページ: 119-29
  • DOI: 10.2174/1568009616666151112122231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of GATA binding protein 2 levels via ubiquitin-dependent degradation by Fbw7: involvement of cyclin B-cyclin-dependent kinase 1-mediated phosphorylation of Thr176 in GATA binding protein 2. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima T, Kitagawa K, Ohhata T, Sakai S, Uchida C, Shibata K, Minegishi N, Yumimoto K, Nakayama K-I, Masumoto K, Katou F, Niida H, Kitagawa M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 16 ページ: 10368-10381
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.613018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ブレオマイシン誘導性肺線維症モデルマウスにおいてユビキチンE3 リガーゼ Skp2の阻害は症状を軽減する (2018)
  • 著者名/発表者名: 北川恭子 美甘真史 北川雅敏
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Behavioral anlysis of ALDH2 deficient mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toru Hosoi, Kohei Mori, Kyoko Kitagawa, Koichiro Ozawa
  • 学会等名: the 18th International Symposium of Society for Aldh2 Knockout Mouse Research
  • 発表場所: Kitakyushu
  • 年月日: 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] SCF-type E3 ligase Fbw7 plays pivotal roles in the maintenance of the development and commitment in hematopoietic cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kyoko Kitagawa, Masatoshi Kitagawa
  • 学会等名: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Urayasu
  • 年月日: 2016-07-13
  • 国際学会
• [学会発表] CDK1によるリン酸化に依存した GATA2のFbw7による分解 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北川恭子 中嶋友美 北川雅敏
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Fbw7による GATA2のユビキチン化分解機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北川恭子 中嶋友美 北川雅敏
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08