抗がん剤カンプトテシンと複製フォーク

• 研究課題/領域番号: 15K07009
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 関 政幸 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70202140)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: DNA複製 / フォーク / Tipin / WRNIP1 / Rad52 / DNAトポイソメラーゼI / カンプトテシン / MCMヘリカーゼ / 複製フォーク / DNAトポイソメラーゼ / WRN / Pol eta / TLS / Werner症候群原因遺伝子産物 / RAD52 / DNA複製フォーク / 過酸化水素水 / DT40細胞 / 遺伝子破壊株

研究成果の概要

複製開始因子Cdt1が過剰になると複製フォーク進行に関わるMCMの活性を阻害した。フォークを移動できる Tipin の遺伝子破壊株で、低濃度カンプトテシン（DNAトポイソメラーゼ阻害剤）暴露により、DNA二重鎖切断が野生型株に比べ増加し、その帰結としてのチェックポイント異常亢進が明らかになった。一方、早老症ウェルナー症候群遺伝子産物 WRN と相互作用できる WRNIP1 は、UV照射時にTranslesion Synthesis (TLS) に関わる Polηの上流で機能すること、WRINP1の過剰発現が TLS に関わるPriPolの量を低下させることなどを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Simultaneous depletion of WRNIP1 and RAD52 restores resistance to oxidative stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A., Haruna Yabe, H., Miho Akatani. M., Seki, M., and Enomoto, T.
  • 雑誌名: Fund. Toxicol. Sci. 巻: 7 ページ: 1-7
  • NAID: 130005303928
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of WRNIP1 in genome maintenance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A., Seki, M., and Enomoto, T.
  • 雑誌名: Cell cycle 巻: 16 号: 6 ページ: 515-521
  • DOI: 10.1080/15384101.2017.1282585
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Excess Cdt1 inhibits nascent strand elongation by repressing the progression of replication forks in Xenopus egg extracts. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazaki Y, Tsuyama T, Seki M, Takahashi M, Enomoto T, Tada S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 470 号: 2 ページ: 405-410
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.028
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DNA複製の前後で起こる生命現象と Tipin (2015)
  • 著者名/発表者名: 関政幸
  • 雑誌名: 生化学 巻: 87 ページ: 378-380
  • NAID: 40020519863
• [学会発表] 細胞の頑強性を生み出すヒストン "Modification Web" (2018)
  • 著者名/発表者名: 中林 悠、関 政幸、堀越 正美
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] WRNIP1によるPriPol の発現調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉村 明・神保仁美・長谷川有里・関 政幸・榎本 武美
  • 学会等名: 日本薬学会第137回年会
  • 発表場所: 国際センター展示棟（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] マルチサブユニット複合体中の共通サブユニットの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関 政幸
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] WRNIP1によるPrimPolの分解制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉村 明，榎本 武美，関 政幸
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)
• [学会発表] ヒストン “Modification web” が生み出す細胞の頑強性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中林 悠・坂本 真紀・関 政幸・堀越 正美
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] ヒストン・モティーフの包括的理解 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関 政幸・長谷川 恭子・堀越 正美
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] WRNIP1とPriPol の機能的関連の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉村 明・及川 瑞穂・関 政幸・榎本 武美
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国際センター展示棟（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] WRNIP1/RAD52遺伝子破壊株の作製と解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉村明、矢部晴菜、関政幸、榎本武美
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] H2A.Zの機能を支えるカノニカル・ヒストン残基 (2016)
  • 著者名/発表者名: 関政幸
  • 学会等名: 第３回 ヒストンバリアント研究会
  • 発表場所: 早稲田大学（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-02-28
  • 招待講演
• [学会発表] 普遍的なヒストンが多様なDNA介在反応を支える (2015)
  • 著者名/発表者名: 関政幸
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会／第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷時にWRNIP1はPrimPolと結合する (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村 明、及川瑞穂、関 政幸、榎本武美
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会／第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 正常なセントロメア構造を維持するヒストン残基とその制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中林悠、堀越正美、関 政幸
  • 学会等名: 第５４回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学（岩手県盛岡市）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] 核内反応におけるヌクレオソームの普遍的制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 関政幸
  • 学会等名: 新学術領域「ゲノム普遍的制御」公開シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学（京都府京都市左京区）
  • 年月日: 2015-08-28
  • 招待講演
• [図書] 日本臨床, 73（増刊号6・家族性腫瘍学）「BLM (RECQ2), WRN (RECQ3), RTS (RECQ4)」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 関 政幸、多田周右、榎本武美
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床社（株）