膜結合性ヘムタンパク質PGRMC1の構造的制御による生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 15K07011
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 加部 泰明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20397037)
• 連携研究者: 内田 毅 北海道大学, 理学部, 准教授 (30343742)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ヘム / がん増殖 / 構造生物科学 / 金属タンパク質 / 結晶構造解析 / 癌

研究成果の概要

本研究では、新規のガス応答性因子として同定した膜タンパク質タンパク質PGRMC1の構造的機能制御の解明を行った。X線結晶構造解析により、PGRMC1はチロシン残基のヘム配位によって、突出したヘム同士が重なり合った特異な重合体構造を形成することを見出し、生体内ガスCOがこの重合が解離してPGRMC1の機能を阻害することを見出した。PGRMC1はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することにより活性化し、がん増殖に関わるEGFRと会合してがん増殖シグナルを増強するという、ダイナミックな構造変換によって機能することを明らかとした（Nature Commun 2017）。

研究成果

• [国際共同研究] University of Bari(Italy)
• [国際共同研究] University of Southern California,(米国)
• [雑誌論文] Gold-nanofève surface-enhanced Raman spectroscopy visualizes hypotaurine as a robust anti-oxidant consumed in cancer survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Naya M, Yamamoto T, Hishiki T, Tani T, Takahashi H, Kubo A, Koike D, Itoh M, Ohmura M, Kabe Y, Sugiura Y, Hiraoka N, Morikawa T, Takubo K, Suina K, Nagashima H, Sampetrean O, Nagano O, Saya H, Yamazoe S, Watanabe H, Suematsu M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1561-1561
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03899-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Quiescence of adult oligodendrocyte precursor cells requires thyroid hormone and hypoxia to activate Runx1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tokumoto Y, Tamaki S, Kabe Y, Takubo K, Suematsu M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1019-1019
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01023-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stearoyl-CoA Desaturase Promotes Liver Fibrosis and Tumor Development in Mice via a Wnt Positive-Signaling Loop by Stabilization of Low-Density Lipoprotein-Receptor-Related Proteins 5 and 6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lai KK, Kweon SM, Chi F, Hwang E, Kabe Y, Higashiyama R, Qin L, Yan R, Wu RP, Fujii N, French S, Xu J, Wang JY, Murali R, Mishra L, Lee JS, Ntambi JM, Tsukamoto H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: S0016-5085 号: 6 ページ: 300081-300081
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunohistochemistry of aldosterone synthase leads the way to the pathogenesis of primary aldosteronism (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, K., Koga, M., Seki, T., Oki, K., Gomez-Sanchez, E.P., Gomez-Sanchez, C.E., Naruse, M., Sakaguchi, T., Morita, S., Kosaka, T., Oya, M., Ogishima, T., Yasuda, M., Suematsu, M., Kabe, T., Omura, M., Nishikawa, T., Mukai, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Endocrinol. 巻: 441 ページ: 124-133
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.10.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Somatic KCNJ5 mutation occurring early in adrenal development may cause a novel form of juvenile primary aldosteronism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Nishimoto K, Seki T, Matsuzawa Y, Saito J, Omura M, Gomez-Sanchez CE, Makita K, Matsui S, Moriya N, Inoue A, Nagata M, Sasano H, Nakamura Y, Yamazaki Y, Kabe Y, Mukai K, Kosaka T, Oya M, Suematsu S, Nishikawa T.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol. 巻: 441 ページ: 134-139
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.07.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CO応答性ヘムタンパク質PGRMC1による悪性腫瘍の増殖と薬剤耐性のメカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明、末松誠
  • 雑誌名: 生化学 巻: 89 ページ: 88-88
  • NAID: 40021439299
• [雑誌論文] Disorganized steroidogenesis in adrenocortical carcinoma, a case study (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida, T., Nishimoto, K., Fukumura, Y., Asahina, M., Goto, H., Kawano, Y., Shimizu, F., Tsujimura, A., Seki, T., Mukai, K., Kabe, Y., Suematsu, M., Gomez-Sanchez, C.E., Yao, T., Horie, S., Watada, H.
  • 雑誌名: Endocr. Pathol. 巻: 28 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.1007/s12022-016-9441-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sigma-2 receptor and progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1) are two different proteins: Proofs by fluorescent labeling and binding of sigma-2 receptor ligands to PGRMC1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Pati ML, Groza D, Riganti C, Kopecka J, Niso M, Berardi F, Hager S, Heffeter P, Hirai M, Tsugawa H, Kabe Y, Suematsu M, Abate C.
  • 雑誌名: Pharmacological Research 巻: 117 ページ: 67-71
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2016.12.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cystathionine beta-synthase and PGRMC1 as CO sensors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kabe Y, Yamamoto T, Kajimura M, Sugiura Y, Koike I, Ohmura M, Nakamura T, Tokumoto Y, Tsugawa H, Handa H, Kobayashi T, and Suematsu M.
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 巻: 99 ページ: 333-344
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Adrenocortical Remodeling Leading to Aldosterone-Producing Cell Cluster Generation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto K, Seki T, Hayashi Y, Mikami S, Al-Eyd G, Nakagawa K, Morita S, Kosaka T, Oya M, Mitani F, Suematsu M, Kabe Y, Mukai K.
  • 雑誌名: Int J Endocrinol. 巻: 2016 ページ: 7834356-7834356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alteration of matrix metalloproteinase-3 O-glycan structure as a biomarker for disease activity of rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Kuno A, Suzuki K, Matsuda A, Shimazaki H, Nakagawa T, Otomo Y, Kabe Y, Suematsu M, Narimatsu H, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 18 号: 1 ページ: 112-112
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1013-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haem-dependent dimerization of PGRMC1/Sigma-2 receptor facilitates cancer proliferation and chemoresistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kabe Y, Nakane T, Koike I, Yamamoto T, Sugiura Y, Harada E, Sugase K, Shimamura T, Ohmura M, Muraoka K, Yamamoto A, Uchida T, Iwata S, Yamaguchi Y, Krayukhina E, Noda M, Handa H, Ishimori K, Uchiyama S, Kobayashi T, Suematsu M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 11030-11030
  • DOI: 10.1038/ncomms11030
  • NAID: 130007529314
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CO-CBS-H2 S Axis: From Vascular Mediator to Cancer Regulator. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suematsu M, Nakamura T, Tokumoto Y, Yamamoto T, Kajimura M, Kabe Y.
  • 雑誌名: Microcirculation 巻: 23 号: 3 ページ: 183-190
  • DOI: 10.1111/micc.12253
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LATS1 and LATS2 phosphorylate CDC26 to modulate assembly of the tetratricopeptide repeat subcomplex of APC/C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Chiyoda T, Sugiyama N, Segura-Cabrera A, Kabe Y, Ueki A, Banno K, Suematsu M, Aoki D, Ishihama Y, Saya H, Kuninaka S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 2 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impacts of CD44 knockdown in cancer cells on tumor and host metabolic systems revealed by quantitative imaging mass spectrometry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohmura M, Hishiki T, Yamamoto T, Nakanishi T, Kubo A, Tsuchihashi K, Tamada M, Toue S, Kabe Y, Saya H and Suematsu M
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: pii: S1089-8603 ページ: 495-499
  • DOI: 10.1016/j.niox.2014.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヘム含有受容体PGRMC1の構造と機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明
  • 学会等名: 第41回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規ガス受容体PGRMC1の構造的機能制御の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] 新規ガス受容体PGRMC1の構造的機能制御の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2016年大会
  • 発表場所: 北里大学白金キャンパス
  • 年月日: 2016-07-27
• [学会発表] 肝炎保護成分グリチルリチンの新規受容体探索と生理機能の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加部泰明
  • 学会等名: 第22回肝細胞研究会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2015-06-04
  • 招待講演