タンパク質の立体構造に基づく新規農薬候補化合物の合理的探索

• 研究課題/領域番号: 15K07331
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 植物保護科学
• 研究機関: 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 (2016-2020); 国立研究開発法人農業生物資源研究所 (2015)
• 研究代表者: 鈴木 倫太郎 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構, 生体高分子解析ユニット, 上級研究員 (00399429)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 農薬 / 構造ベース創薬 / アセト乳酸合成酵素 / ドッキングシミュレーション / 農薬開発 / 化合物のクラスタリング / 3次元分子の作成

研究成果の概要

ナミキ商事の化合物ライブラリ(約779万)から取り出した代表約60万個を異性体を考慮して3次元化した分子約106万個についてautodock-vina及びmyPrestoを用いてアセト乳酸合成酵素に対するドッキング計算を行い、合議制による解析と目視による最終確認で174の化合物を選抜、購入した。これらの化合物について酵素活性の阻害能を測定し、市販農薬ベンスルフロンメチルと比較した。その結果90%以上の阻害を示す化合物が13個含まれており、最も高い阻害を示す化合物は131%だった。今後IC50を求めるなどさらに詳しく検討する必要はあるが、本手法で効率よく阻害剤を探索できることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

農薬開発においては新規薬剤が減り、開発経費が膨大になり、さらに抵抗性病害虫雑草の蔓延が問題になっている。医薬では計算機を活用した構造ベース創薬(SBDD)が標準的な手法として効率化に寄与しているが、農薬では論文や総説が発表されているもののSBDDを応用して製品化に至ったと公表されている例はない。計算機で酵素活性を阻害できる剤を見つけても、生物試験、圃場試験では有効ではないことが多いと考えられる。本研究では以上を踏まえ、近年の計算速度の向上した計算機により阻害剤候補の数を増やすこと、および標的タンパク質の変異により耐性を獲得した病害虫雑草の変異標的タンパク質に対するSBDDの適用を行った。