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新規分子標的抗がん剤の創製を目指した生物活性天然物の合成研究

研究課題

研究課題/領域番号 15K07865
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 化学系薬学
研究機関東北医科薬科大学

研究代表者

加藤 正  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (50382669)

研究分担者 成田 紘一  東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (20584460)
研究期間 (年度) 2015-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード分子標的治療薬 / 天然物合成 / 構造活性相関 / TAN-1813 / リファガール / ナキジノール / サルビアミン / タイランデプシン / 抗腫瘍活性物質 / 分子標的抗がん剤 / 天然物創薬 / がん分子標的治療薬 / テルペノイド / 全合成
研究成果の概要

p21rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有し、新規分子標的抗がん剤として期待されているTAN-1813のすべての炭素骨格、不斉炭素および官能基を有する化合物(標的化合物前駆体)の合成を達成した。ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害活性を有するリファガールの類縁体合成と活性評価を行い、新規分子標的抗がん剤の開発候補化合物の創出に成功し、特許出願および論文発表を行った。副次的な成果として、ナキジノール類、サルビアミン類、タイランデプシン類の全合成を達成し、また、大環状デプシペプチド類中間体の工業的合成法の開発にも成功し、特許出願および学会発表、論文発表を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの薬物療法は、分子標的薬の登場により目覚ましい進歩を遂げているが、いまだ克服できない難治性がんは数多く存在し、より治療効果の高い「新しい分子標的抗がん剤」の開発が切望されている。
本研究では優れた抗腫瘍活性を示すにも関わらず、特異で複雑な化学構造ゆえに合成研究/構造活性相関研究が十分に行われていない生物活性天然物を標的化合物として取り上げ、実践的な全合成ルートの開発を行った。本研究成果は「新しい分子標的抗がん剤開発」への道を拓くものであり、我が国の創薬研究の活性化/製薬産業の発展に寄与することが期待できる。

報告書

(5件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 2016 実施状況報告書
  • 2015 実施状況報告書
  • 研究成果

    (48件)

すべて 2019 2018 2017 2016 2015 その他

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 14件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 7件) 学会発表 (31件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件) (うち外国 1件)

  • [雑誌論文] A Novel Approach to Oxazole-Containing Diterpenoid Synthesis from Plant Roots: Salviamines E and F2019

    • 著者名/発表者名
      Koichi Narita, Narumi Fujisaki, Yuta Sakuma, Tadashi Katoh
    • 雑誌名

      Organic & Biomolecular Chemistry

      巻: 17 号: 3 ページ: 655-663

    • DOI

      10.1039/c8ob03030h

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Bicyclic Depsipeptide Histone Deacetylase Inhibitors2019

    • 著者名/発表者名
      Koichi Narita, Noel Sayar, Ken Saijo, Chikashi Ishioka, Tadashi Katoh
    • 雑誌名

      Synthesis

      巻: 51 号: 06 ページ: 1408-1418

    • DOI

      10.1055/s-0037-1612059

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Facile Total Synthesis of Thailandepsins D-F: Novel Bicyclic Depsipeptide Histone Deacetylase Inhibitors Isolated from a Microorganism2019

    • 著者名/発表者名
      Noel Sayar, Koichi Narita, Tadashi Katoh
    • 雑誌名

      Synthesis

      巻: 51 号: 06 ページ: 1419-1426

    • DOI

      10.1055/s-0037-1611707

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Syntheses of Liphagal: A Potent and Selective Phosphoinositide 3-Kinase α (PI3Kα) Inhibitor From the Marine Sponge Aka Coralliphaga (Review Article)2018

    • 著者名/発表者名
      Koichi Narita, Tadashi Katoh*
    • 雑誌名

      Heterocycles

      巻: 96 号: 1 ページ: 3-41

    • DOI

      10.3987/rev-17-873

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Antitumor activity and pharmacologic characterization of the depsipeptide analog as a novel HDAC/PI3K dual inhibitor.2017

    • 著者名/発表者名
      Saijo K, Imai H, Chikamatsu S, Narita K, Katoh T, Ishioka C.
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1469-1475

    • DOI

      10.1111/cas.13255

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Unified Synthesis of Marine Sesquiterpene Quinones (+)-Smenoqualone, (-)-Ilimaquinone, (+)-Smenospongine and (+)-Isospongiaquinone2017

    • 著者名/発表者名
      Takeru Katoh, Suguru Atsumi, Ryo Saito, Koichi Narita, Tadashi Katoh*
    • 雑誌名

      Eur. J. Org. Chem.

      巻: - 号: 26 ページ: 3837-3849

    • DOI

      10.1002/ejoc.201700609

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Marine Sesquiterpene Quinones (+)- Cyclospongiaquinone-1 and (-)-Dehydrocyclospongiaquinone-1 with a Tetracyclic Benzo[a]xanthene Skeleton2017

    • 著者名/発表者名
      Yuki Takeda, Koichi Narita, Tadashi Katoh
    • 雑誌名

      Eur. J. Org. Chem.

      巻: 2017 号: 4 ページ: 901-907

    • DOI

      10.1002/ejoc.201601160

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Low dose spiruchostatin-B, a potent histone deacetylase inhibitor enhances radiation-induced apoptosis in human lymphoma U937 cells via modulation of redox signaling2016

    • 著者名/発表者名
      Rehman MU, Jawaid P, Zhao QL, Li P, Narita K, Kato T, Shimizu T, Kondo T
    • 雑誌名

      Free Radic Res

      巻: 24 号: 6 ページ: 1-15

    • DOI

      10.3109/10715762.2015.1115029

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of novel FK228 analogues as potential isoform selective HDAC inhibitors.2016

    • 著者名/発表者名
      Narita K, Matsuhara K, Itoh J, Akiyama Y, Dan S, Yamori T, Ito A, Yoshida M, Katoh T.
    • 雑誌名

      Eur. J. Med. Chem.

      巻: 121 ページ: 592-609

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2016.05.031

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of Thailandepsin B, a Potent HDAC Inhibitor Isolated from a Microorganism2016

    • 著者名/発表者名
      Koichi Narita, Tadashi Katoh
    • 雑誌名

      CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

      巻: 64 号: 7 ページ: 913-917

    • DOI

      10.1248/cpb.c16-00060

    • NAID

      130005160061

    • ISSN
      0009-2363, 1347-5223
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Enantioselective Total Synthesis of (-)-Siphonodictyal B and (+)-8-epi-Siphonodictyal B with Phosphatidylinositol 3-Kinase α (PI3Kα) Inhibitory Activity2016

    • 著者名/発表者名
      Takuya Kikuchi, Koichi Narita, Ken Saijo, Chikashi Ishioka, Tadashi Katoh
    • 雑誌名

      Eur. J. Org. Chem.

      巻: 2016 号: 34 ページ: 5659-5666

    • DOI

      10.1002/ejoc.201600949

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Total Synthesis of the Depsipeptide FR901375 and Preliminary Evaluation of Its Biological Activity2016

    • 著者名/発表者名
      Koichi Narita, Yuya Katoh, Ken-ichi Ojima, Singo Dan, Takao Yamori, Akihito Ito, Minoru Yoshida, Tadashi Katoh
    • 雑誌名

      Eur. J. Org. Chem.

      巻: 2016 号: 34 ページ: 5667-5677

    • DOI

      10.1002/ejoc.201601023

    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Directed synthesis of 2–spiroindolines from indole derivatives by formic acid-induced N–acyliminium ion-conjugated diene spirocyclization2015

    • 著者名/発表者名
      Hideki Abe, Naohiro Miyagawa, Sho Hasegawa, Toyoharu Kobayashi, Sakae Aoyagi, Chihiro Kibayashi, Tadashi Katoh, Hisanaka Ito
    • 雑誌名

      Tetrahedron Lett.

      巻: 56 号: 7 ページ: 921-924

    • DOI

      10.1016/j.tetlet.2014.12.130

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biochemical, biological and structural properties of romidepsin (FK228) and its analogs as novel HDAC/PI3K dual inhibitors.2015

    • 著者名/発表者名
      2.Saijo, K.,Imamura, J.,Narita, K.,Oda, A.,Shimodaira, H.,Katoh, T.,Ishioka, C.
    • 雑誌名

      Cancer Sci

      巻: 106 号: 2 ページ: 208-215

    • DOI

      10.1111/cas.12585

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] SiphonodictyalBによる大腸癌細胞のアポトーシス誘導機序の解析2018

    • 著者名/発表者名
      近松園子、西條 憲、今井 源、成田紘一、加藤 正,石岡千加史
    • 学会等名
      第22回 日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ベンゾオキサゾール骨格を有するセスキテルペン ナキジノール類の合成2018

    • 著者名/発表者名
      武田由貴、中井啓陽、成田紘一、加藤 正
    • 学会等名
      平成30年度 東北医科薬科大学 創薬研究センターシンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] マウスメラノーマモデルにおけるHDAC/PI3K二重阻害剤による抗PD-1抗体薬の抗腫瘍効果増強の検討2018

    • 著者名/発表者名
      西條 憲、今井 源、近松園子、笠原佑記、城田英和、加藤 正,石岡千加史
    • 学会等名
      第77回 日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] SiphonodictyalBの大腸癌細胞におけるアポトーシス誘導機序の解析2018

    • 著者名/発表者名
      近松園子、西條 憲、今井 源、成田紘一、加藤 正、石岡千加史
    • 学会等名
      第77回 日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ベンゾオキサゾール環を有する海洋天然物ナキジノール類の全合成2018

    • 著者名/発表者名
      中井啓陽、武田由貴、成田紘一、加藤 正
    • 学会等名
      第44回反応と合成の進歩シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] ベンゾオキサゾール骨格を有するセスキテルペン ナキジノールA及びBの合成2018

    • 著者名/発表者名
      武田由貴、加藤 武、熱海 秀、成田紘一、加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 5- ヒドロキシナフトオキサゾール天然物 サルビアミン E および F の全合成2017

    • 著者名/発表者名
      成田紘一,藤崎成美,佐久間裕太,加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] カンナビノイド受容体アゴニスト活性を有するフェルギネン B の全合成2017

    • 著者名/発表者名
      加藤友哉, 成田紘一, 加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] セスキテルペンベンゾオキサゾール骨格を有するナキジノール A の合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      武田由貴, 加藤 武, 熱海 秀, 成田紘一, 加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第137年会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2017-03-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ベンゾオキサゾール環を有するセスキテルペン ナキジノールBの合成研究2017

    • 著者名/発表者名
      武田由貴、加藤 武、熱海 秀、成田紘一、渡邉一弘、吉村祐一、加藤 正
    • 学会等名
      第56回日本薬学会東北支部大会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 多標的キナーゼ阻害薬としてのテルペノイド類化合物の同定とその特徴2017

    • 著者名/発表者名
      近松園子、西條 憲、今井 源、成田紘一、加藤 正、石岡千加史
    • 学会等名
      第76回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 多標的キナーゼ阻害薬としてのテルペノイド類化合物の同定2017

    • 著者名/発表者名
      近松園子、西條 憲、成田紘一、加藤 正、石岡千加史
    • 学会等名
      第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] HDAC/PI3K 二重阻害剤デプシペプチド類化合物のヒト軟部肉腫細胞に対する抗腫瘍効果の評価2016

    • 著者名/発表者名
      西條 憲,成田紘一,加藤 正,石岡千加史
    • 学会等名
      第 75 回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-10-07
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ナフトオキサゾール骨格を有するサルビアミン F の全合成2016

    • 著者名/発表者名
      成田紘一,藤崎成美,佐久間裕太,加藤 正
    • 学会等名
      第 55 回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      奥羽大学(福島県郡山市)
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 海洋天然物シクロスポンジアキノン -1 及び類縁物質の全合成2016

    • 著者名/発表者名
      武田由貴,成田紘一,加藤 正
    • 学会等名
      第 55 回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      奥羽大学(福島県郡山市)
    • 年月日
      2016-09-25
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ジスルフィド結合を有する大環状デプシペプチド FR-901375 の全合成2016

    • 著者名/発表者名
      加藤友哉, 成田紘一, 加藤 正
    • 学会等名
      平成28年度 東北医科薬科大学 創薬研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      東北医科薬科大学(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-06-18
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] 生合成仮説を基軸とした(+)-リファガールの全合成2016

    • 著者名/発表者名
      渡辺拓実, 神島尭明, 菊地拓也, 成田紘一, 加藤 正
    • 学会等名
      平成28年度 東北医科薬科大学 創薬研究センターシンポジウム
    • 発表場所
      東北医科薬科大学(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-06-18
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト軟部肉腫細胞に対する HDAC/PI3K 二重阻害剤としてのデプシペプチド類化合物の抗腫瘍効果の検討2016

    • 著者名/発表者名
      西條 憲,成田紘一,加藤 正,石岡千加史
    • 学会等名
      第 20 回日本がん分子標的治療学会
    • 発表場所
      別府国際コンベンションセンター(大分県別府市)
    • 年月日
      2016-05-31
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
  • [学会発表] Total Synthesis of Bicyclic Depsipeptide Natural Products and Evaluation of Their Biological Activity2016

    • 著者名/発表者名
      Koichi Narita, Tadashi Katoh
    • 学会等名
      French- Japanese Symposium on Medicinal and Fine Chemistry (FJS 2016)
    • 発表場所
      Keio Plaza Hotel Tama (Tama City, Tokyo)
    • 年月日
      2016-05-16
    • 関連する報告書
      2016 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤 FK228 の類縁体合成2016

    • 著者名/発表者名
      成田紘一,松原圭介,加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第 136 年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川横浜市)
    • 年月日
      2016-03-28
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] 大環状デプシペプチド類天然物 FR-901375 の全合成2016

    • 著者名/発表者名
      加藤友哉,成田紘一,加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第 136 年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川横浜市)
    • 年月日
      2016-03-28
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] 生合成仮説を基軸とした(+)-リファガールの全合成2016

    • 著者名/発表者名
      渡辺拓実,神島尭明,菊地拓也,成田紘一,加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第 136 年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川横浜市)
    • 年月日
      2016-03-28
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] 抗腫瘍活性を有するシクロスポンジアキノン-1 の全合成2016

    • 著者名/発表者名
      武田由貴,成田紘一,加藤 正
    • 学会等名
      日本薬学会第 136 年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川横浜市)
    • 年月日
      2016-03-28
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] デプシペプチド類天然物の全合成および生物活性評価2015

    • 著者名/発表者名
      成田紘一,加藤友哉,加藤 正
    • 学会等名
      第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      幕張国際研修センター(千葉市美浜区)
    • 年月日
      2015-11-25
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] 選択的 PI3Kα 阻害活性物質(+)-リファガールの全合成2015

    • 著者名/発表者名
      菊地拓也, 神島尭明,成田紘一,加藤 正
    • 学会等名
      第41回 反応と合成の進歩シンポジウム
    • 発表場所
      近畿大学(大阪府東大阪市)
    • 年月日
      2015-10-27
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] 有機化学教育(講義、実習、研究)の活性化に向けての本学の取組み―東北薬科大学を例にして―2015

    • 著者名/発表者名
      加藤 正
    • 学会等名
      第10回有機化学系教科担当教員会議
    • 発表場所
      大阪薬科大学(大阪府高槻市)
    • 年月日
      2015-10-25
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] デプシペプチド類縁体の PI3K 阻害剤としての特性に関する検討2015

    • 著者名/発表者名
      西條 憲,成田紘一,下平秀樹,加藤 正,石岡千加史
    • 学会等名
      第 74 回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
    • 年月日
      2015-10-10
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] 生合成仮説を基軸とした(+)-リファガールの全合成研究2015

    • 著者名/発表者名
      渡辺拓実,神島尭明,菊地拓也,成田紘一,加藤 正
    • 学会等名
      第54回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      岩手医科大学 矢巾キャンパス(岩手県矢巾町)
    • 年月日
      2015-09-26
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] 大環状デプシペプチド類天然物 FR-901375 の全合成2015

    • 著者名/発表者名
      加藤友哉,成田紘一,加藤 正
    • 学会等名
      第54回日本薬学会東北支部大会
    • 発表場所
      岩手医科大学 矢巾キャンパス(岩手県矢巾町)
    • 年月日
      2015-09-26
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] デプシペプチド類縁体の PI3K 阻害活性についての検討2015

    • 著者名/発表者名
      李 仁,西條 憲,下平秀樹,成田紘一,加藤 正,石岡千加史
    • 学会等名
      第19回日本がん分子標的治療学会
    • 発表場所
      松山全日空ホテル(愛媛県松山市)
    • 年月日
      2015-06-11
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [学会発表] PTP1B 阻害活性を有するダイシダバロン A,B および C の全合成2015

    • 著者名/発表者名
      成田紘一,福井友理恵,佐藤江里,安達剛史, 加藤 正
    • 学会等名
      第26回万有仙台シンポジウム
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2015-06-06
    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [備考] 東北医科薬科大学 医薬合成化学教室ホームページ

    • URL

      http://www.tohoku-mpu.ac.jp/laboratory/iyakugo/index.html

    • 関連する報告書
      2015 実施状況報告書
  • [産業財産権] デプシペプチド類化合物の製造中間体及びその製造方法2017

    • 発明者名
      石岡千加史,西條 憲,加藤 正, 成田紘一
    • 権利者名
      石岡千加史,西條 憲,加藤 正, 成田紘一
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 外国
  • [産業財産権] リファガールの類縁体、及びリファガール又はその類縁体を含む多標的キナーゼ阻害剤2017

    • 発明者名
      石岡千加史,西條 憲,加藤 正, 成田紘一
    • 権利者名
      石岡千加史,西條 憲,加藤 正, 成田紘一
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2017-091712
    • 出願年月日
      2017
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2015-04-16   更新日: 2020-03-30  

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