創薬効率を高めるための計算機的フラグメントベース・ドラッグデザイン手法の開発

• 研究課題/領域番号: 15K07899
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
• 連携研究者: 山乙 教之 北里大学, 薬学部, 講師 (60230322) ; 中込 泉 北里大学, 薬学部, 助教 (30237242)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2015年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: in silico 創薬手法 / フラグメントマッピング法 / SBDD / FBDD / ドラッグデザイン / イン・シリコ / フラグメントマッピング / 3D-Pharmacophore / バーチャルスクリーニング

研究成果の概要

本研究では、FBDD/SBDD のための有力な計算ツールとして in silicoフラグメントマッピング手法を創案した。この手法では、まず、タンパク質 - リガンド複合体のX線結晶構造から抽出したフラグメントとサブサイトのペアからなるデータベースを創製し、次にそれを用いて、知識ベースでフラグメントを標的タンパク質上にマッピングするソフトウェアを開発した。 この手法を、いくつかの代表的なPPI阻害剤の系で検証した結果、良好な成績を上げることが出来た。従って、この in silicoフラグメントマッピング手法は、SBDD/FBDDのための有用かつルーチン的なツールになると確信している。

研究成果

• [雑誌論文] Exploration of DPP-IV inhibitors with a novel scaffold by multistep in silico screening (2018)
  • 著者名/発表者名: Taro Uchida, Masaki Wakasugi, Takahiro Kitamura, Tomomi Yamamoto, Mitsutoshi Asakura, Ryoichi Fujiwara, Tomoo Itoh, Hideaki Fujii, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Journal of Molecular Graphics and Modelling 巻: 79 ページ: 254-263
  • DOI: 10.1016/j.jmgm.2017.12.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico analyses of essential interactions of iminosugars with the Hex A active site and evaluation of their pharmacological chaperone effects for Tay?Sachs disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Nakagome, I., Nakagawa, S., Kinami, K., Adachi, I., Jenkinson, S. F., Desire, J., Bleriot, Y., Nash, R. J., Fleet, G. W. J., Hirono, S.
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 15 号: 44 ページ: 9297-9304
  • DOI: 10.1039/c7ob02281f
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-step virtual screening to develop selective DYRK1A inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Koyama, Noriyuki Yamaotsu, Izumi Nakagome, Shin-ichiro Ozawa, Tomoki Yoshida, Daichi Hayakawa, Shuichi Hirono
  • 雑誌名: Journal of Molecular Graphics and Modelling 巻: 72 ページ: 229-239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 1.アミノ酸残基－サブサイトデータベースを用いた新規PPI界面予測手法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市村博信、山乙教之、広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第１３７年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] イン・シリコ フラグメントマッピング法を用いた新規PAD4阻害剤の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片村 百々奈、中込 泉、山乙 教之、広野 修一
  • 学会等名: 日本薬学会第１３７年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] In silico フラグメントマッピング法を用いたリガンド結合様式予測法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉山 耀司，山乙 教之，吉田 智喜，広野 修一
  • 学会等名: 第45 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] In silico フラグメントマッピング法を用いた新規PAD4 阻害剤の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 片村 百々奈，中込 泉，山乙 教之，広野 修一
  • 学会等名: 第45 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] イン・シリコ フラグメントマッピングに基づく新規Rac1 PPI 阻害剤の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北村 祐万，小澤 新一郎，広野 修一
  • 学会等名: 第45 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] 筋萎縮治療薬の開発を目指したSMAD3 阻害剤SIS3 の結合様式の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉，楠本 彩瑛，飯島 瑛里香，山乙 教之，宮本 健史，広野 修一
  • 学会等名: 第45 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] SBDD のためのin silico フラグメント・マッピング法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山乙 教之，広野 修一
  • 学会等名: 第45 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] アミノ酸残基マッピング法を用いたPPI 界面における相互作用スポット予測手法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市村 博信，山乙 教之，広野 修一
  • 学会等名: 第45 回構造活性相関シンポジウム
• [学会発表] フラグメントマッピング法によるUSP7-HDM2 タンパク質間相互作用(PPI)阻害剤の探 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三沢 憲佑, 小澤 新一郎, 吉田 智喜, 中込 泉, 山乙 教之, 広野 修一
  • 学会等名: 第３5 回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] in silico フラグメントマッピングによる新規キマーゼ阻害剤の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小澤 新一郎, 高橋 美貴, 広野 修一
  • 学会等名: 第３5 回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] Similarity analyses of ligand-binding subsites on proteins (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaotsu N., Hirono S.
  • 学会等名: PacifiChem2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会