| 研究課題/領域番号 |
15K07920
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
福本 泰典 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (10447310)
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| 研究分担者 |
山口 直人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (00166620)
中山 祐治 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (10280918)
山口 憲孝 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (80399469)
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| 研究期間 (年度) |
2015-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2016年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | DNA損傷応答 / 細胞周期 / 翻訳後修飾 / Src / ATR / Rad17 / 9-1-1複合体 / 9-1-1 / タンパク質－タンパク質相互作用 / リン酸化 / CK2 / Src型チロシンキナーゼ / The KYxxL motif / Rad9 |
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| 研究成果の概要 |
DNA損傷応答機構はがんの放射線治療・化学療法の治療効果に影響する重要な因子であるとされている。本研究において受容体型・非受容体型チロシンキナーゼがDNA損傷応答機構の不活性化を促進することが示された。またその分子機構の解析の中で、DNA損傷応答因子の一つであるRad17-RFC複合体と9-1-1複合体とのタンパク質－タンパク質相互作用の制御に関与する新規のアミノ酸配列モチーフ(KYxxLモチーフおよびiVERGE)を同定し、またiVERGEがタンパク質リン酸化酵素(CK2, CK1)によって制御されることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
DNA損傷応答機構の一つであるATR経路はがん化学療法の分子標的とされており幾つかのキナーゼ阻害剤について既に臨床試験が行われている。本研究においてRad17タンパク質の制御機構としてATR経路の制御に関わる新規の機構が明らかにされた。特にiVERGEにおいては特定のセリン残基のたった一つの水酸基の喪失がRad17タンパク質全体の機能不全につながる。これは非常に特異的な分子標的を見出したことを意味する。ATR経路を標的とするが、しかし従来のATP結合部位を標的とするキナーゼ阻害剤とは一線を画する、新規の作業機序をもつ分子標的薬の創出の基盤となる重要な成果が得られた。
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