Wntシグナルと小胞体ストレス応答を標的としたKSHV分子海賊機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K07952
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 藤室 雅弘 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (20360927)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ウイルス / 小胞体ストレス / Wntシグナル / リンパ腫 / アポトーシス / ヘルペスウイルス / カポジ肉腫 / 小胞体ストレス応答 / ERKシグナル / Snail / がんウイルス / IRE1 / Nigericin / GSK3

研究成果の概要

カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)は感染者の免疫不全時にカポジ肉腫やB細胞性リンパ腫(PEL)を引き起こす。KSHVがコードするLANAは、Wntシグナルの負の制御因子GSK3βのリン酸化能を抑制することで、Snailの安定化を誘導することを見出した。また、KSHVは感染細胞内のIRE1やPEAKの発現を減少させ小胞体ストレス応答(UPR)を抑制することで感染細胞内の細胞死を阻害すると考えられる。また、抗PEL化合物の探索も実施し、Diallyl trisulfide、化合物XとY、メチルセレニン酸と亜セレン酸ナトリウムがPEL細胞にアポトーシスを誘導することを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] University of California Davis(米国)
• [国際共同研究] University of California Davis(米国)
• [雑誌論文] KSHV episomes reveal dynamic chromatin loop formation with domain specific gene regulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Campbell M*, Watanabe T*, Nakano K*, Davis RR, Lyu Y, Tepper CG, Durbin-Johnson B, Fujimuro M, Izumiya Y.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02089-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arctigenin induces apoptosis in primary effusion lymphoma cells under glucose deprivation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Shigemi Z, Hara N, Moriguchi M, Ikeda M, Watanabe T, Fujimuro M.
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 52 ページ: 505-517
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.4215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus ORF34 is essential for late gene expression and virus production. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Watanabe T, Yagi S, Yamanaka T, Fujimuro M
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 329-329
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00401-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Methylseleninic acid and sodium selenite induce severe ER stress and subsequent apoptosis through UPR activation in PEL cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigemi Z, Manabe K, Hara N, Baba Y, Hosokawa K, Kagawa H, Watanabe T, Fujimuro M.
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions 巻: 266 ページ: 28-37
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2017.01.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dynamics of histone H2A ubiquitination in HeLa cells exposed to rapamycin, ethanol, hydroxyurea, ER stress, heat shock and DNA damage. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakata S, Watanabe T, Nakagawa K, Takeda H, Ito A, Fujimuro M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 472 号: 1 ページ: 46-52
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.02.057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Repression of Wnt/β-catenin response elements by p63 (TP63) (2016)
  • 著者名/発表者名: Katoh I, Fukunishi N, Fujimuro M, Kasai H, Moriishi K, Hata R, Kurata S.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 3 号: 5 ページ: 699-710
  • DOI: 10.1080/15384101.2016.1148837
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of ER stress on unfolded protein responses, cell survival, and viral replication in primary effusion lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigemi Z, Baba Y, Hara N, Matsuhiro J, Kagawa H, Watanabe T, Fujimuro M
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 469 号: 3 ページ: 565-572
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.12.032
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diallyl trisulfide induces apoptosis by suppressing NF-kappa B signaling through destabilization of TRAF6 in primary effusion lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigemi Z, Furukawa Y, Hosokawa K, Minami S, Matsuhiro J, Nakata S, Watanabe T, Kagawa H, Nakagawa K, Takeda H, Fujimuro M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48 号: 1 ページ: 293-304
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3247
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] GSK3 βによるSnailの不安定化とKSHV によるSnail の安定化． (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺尾友岐、松本遼太郎、渡部匡史、藤室雅弘
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会（仙台）
• [学会発表] カプサイシンのB細胞性リンパ腫に対する抗腫瘍活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口美里、白石大理、渡部匡史、藤室雅弘
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会（仙台）
• [学会発表] KSHVによるCD81発現抑制とCD151発現亢進の機構解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa，Tadashi Watanabe，Masahiro Fujimuro
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会（大阪）
• [学会発表] カプサイシンのB細胞性リンパ腫に対する抗腫瘍活性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森口 美里、白石 大理、渡辺 匡史、藤室 雅弘
  • 学会等名: 日本薬学会第13７年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] GSK3βによるSnailの不安定化とKSHVによるSnailの安定化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 友岐、 松本 遼太郎、渡部 匡史、 藤室 雅弘
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus ORF34 is essential for late gene expression and virus production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Watanabe, Mayu Nishimura, Shota Yagi, Takahiro Yamanaka, Yoshihiro Izumiya, Masahiro Fujimuro
  • 学会等名: 19th International Workshop on KSHV and related Agents
  • 発表場所: Los Angeles, .SA
  • 年月日: 2016-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] Na+イオノフォアMonensinはウイルス感染リンパ腫のミトコンドリア障害とJNK活性化を介したアポトーシスを誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 原 尚子、重見 善平、渡部 匡史、賀川 裕貴、藤室 雅弘
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] ゴボウ由来のアルクチゲニンはウイルス感染性リンパ腫の小胞体ストレス応答抑制を介しアポトーシスを誘導する (2015)
  • 著者名/発表者名: 馬場 悠輔、原 尚子、重見 善平、渡部 匡史、賀川 裕貴、藤室 雅弘
  • 学会等名: 第38回分子生物学会年会・第88回生化学会大会合同大会 BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [備考] 京都薬科大学 細胞生物学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/cellbiology/
• [備考] 京都薬科大学 細胞生物学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/cellbiology/