NLRP3インフラマソーム活性化を阻害する甘草成分の作用解明と創薬研究への展開

• 研究課題/領域番号: 15K07960
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 富山県薬事研究所
• 研究代表者: 本田 裕恵 富山県薬事研究所, 主任研究員 (10463134)
• 連携研究者: 長井 良憲 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員教授 (30431761)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: NLRP3 / IL-1β / 糖尿病 / イソリクイリチゲニン / NLRP3インフラマソーム / 慢性炎症 / インフラマソーム

研究成果の概要

高脂肪食摂餌2型糖尿病モデルマウスにおいて、甘草成分であるIsoliquiritigenin(ILG)混餌投与は内臓脂肪組織炎症及び線維化を抑制した。In vitroでの解析の結果、ILGはマクロファージにおいてMincleやTLR4により誘導される線維化関連遺伝子の発現を抑制した。
また、db/dbマウスにおいてILGの混餌投与は、インスリン抵抗性や糖負荷試験の結果を改善した。高脂肪食摂餌マウスとは異なり、db/dbマウスではILGによって内臓脂肪組織の慢性炎症状態は改善されず、膵臓の損傷を改善する効果を認めた。
更にDARTS法により、ILGの標的タンパク候補を複数得た。

研究成果

• [雑誌論文] Funiculosin variants and phosphorylated derivatives promote innate immune responses via the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Mizote K, Honda H, Saeki A, Watanabe Y, Yamaguchi-Miyamoto T, Fukui R, Tanimura N, Motoi Y, Akashi-Takamura S, Kato T, Fujishita S, Kimura T, Ohto U, Shimizu T, Hirokawa T, Miyake K, Fukase K, Fujimoto Y, Nagai Y, Takatsu K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 37 ページ: 15378-15394
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.791780
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Eplerenone prevented obesity-induced inflammasome activation and glucose intolerance (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ishikawa A, Watanabe E, Nakamura Y, Aruga Y, Hasegawa H, Onogi Y, Honda H, Nagai Y, Takatsu K, Ishii Y, Sasahara M, Koya D, Tsuneki H, Sasaoka T
  • 雑誌名: J Endocrinol. 巻: 235 号: 3 ページ: 179-191
  • DOI: 10.1530/joe-17-0351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoliquiritigenin attenuates adipose tissue inflammation in vitro and adipose tissue fibrosis through inhibition of innate immune responses in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nagai Y, Honda H, Okamoto N, Yamamoto S, Hamashima T, Ishii Y, Tanaka M, Suganami T, Sasahara M, Miyake, K, Takatsu K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 23097-23097
  • DOI: 10.1038/srep23097
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスの内臓脂肪組織に対するイソリクイリチゲニンの抗炎症・抗線維化作用の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 渡邉康春, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 甘草成分イソリクイリチゲニンはNLRP3インフラマソーム活性化を阻害し、2型糖尿病の慢性炎症を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 渡邉康春, 常山幸一, 林宏明, 藤井勲, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-29
• [学会発表] 甘草成分イソリクイリチゲニンは内臓脂肪組織の炎症・線維化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田裕恵, 渡邉康春, 長井良憲, 松永孝之, 岡本直樹, 平井嘉勝, 高津聖志
  • 学会等名: 日本生薬学会第63回年会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県・富山市）
• [学会発表] 天然薬物イソリクイリチゲニンは自然免疫系に作用し、内臓脂肪組織の線維化を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉康春, 長井良憲, 本田裕恵, 高津聖志
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン(東京都・江東区）
• [学会発表] Agonistic effects of synthetic derivatives of funiculosin on mouse/human TLR4/MD-2 (2016)
  • 著者名/発表者名: Okamoto N, Honda H, Akashi-Takamura S, Nagai Y, Takatsu K
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
• [図書] Chapter 8 Isoliquiritigenin: A unique licorice component that attenuates adipose tissue inflammation and fibrosis by targeting the innate immune sensors. In “Biological activities and action mechanisms of licorice ingredients” (ed. H. Sakagami) (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Watanabe Y, Honda H, Takatsu K
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: InTech
• [図書] Chapter 30 Potential therapeutic natural products for the treatment of obesity-associated inflammation by targeting TLRs and inflammasomes. In “Chronic Inflammation-Mechanisms and Regulation-” (M. Miyasaka and K. Takatsu), pp. 379-397 (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Honda H, Watanabe Y, Takatsu K.
  • 総ページ数: 19
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 富山県薬事研究所
  • URL: http://www.pref.toyama.jp/branches/1285/
• [備考] 富山大学大学院医学薬学研究部免疫バイオ・創薬探索研究講座
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [備考] 富山県薬事研究所
  • URL: http://www.toyama-yakuji.com/