低分子化合物機能分子および食品由来化合物による神経疾患の治療・予防戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 15K07965
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10303843)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 神経保護 / 脳疾患 / 抗酸化

研究成果の概要

これまでにNrf2－ARE経路活性化物質を食品から探索し、青じそに含まれるDDCを発見した。本研究ではDDCの中枢神経系での薬理作用を解析した。DDCはラット培養中脳ドパミンニューロンに対して保護作用を発現することを明らかにした。続いて、6-OHDA誘発PDモデルマウスの中脳ドパミンニューロン死に対する作用を検討した。マウス黒質へDDC を24時間前投与することにより、6-OHDA により誘発される黒質ドパミンニューロン数の減少および線条体ドパミン神経線維密度の低下が抑制された。以上の結果より、DDC は酸化ストレスによる中脳ドパミンニューロン変性に対して保護作用を示すことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Neuroprotective effect of an Nrf2-ARE activator identified from a chemical library on dopaminergic neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yasuhiko、Kataoka Harue、Inose Yuri、Akaike Akinori、Koyama Yutaka、Kume Toshiaki
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 818 ページ: 470-479
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.11.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PE859, A Novel Curcumin Derivative, Inhibits Amyloid-β and Tau Aggregation, and Ameliorates Cognitive Dysfunction in Senescence-Accelerated Mouse Prone 8. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda M, Fujita Y, Hijikuro I, Wada M, Uemura T, Kobayashi Y, Waku T, Tanaka N, Nishimoto T, Izumi Y, Kume T, Akaike A, Takahashi T, Sugimoto H.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 59 号: 1 ページ: 313-328
  • DOI: 10.3233/jad-161017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A toxic conformer of Aβ42 with a turn at 22-23 is a novel therapeutic target for Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Izuo, Chihiro Kasahara, Kazuma Murakami, Toshiaki Kume, Masahiro Maeda, Kazuhiro Irie, Koutaro Yokote, Takahiko Shimizu
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 11811-11811
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11671-6
  • NAID: 120006368174
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibitory effect of donepezil on bradykinin-induced increase in the intracellular calcium concentration in cultured cortical astrocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makitani K, Nakagawa S, Izumi Y, Akaike A, Kume T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 134 号: 1 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.03.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrin α5β1 expression on dopaminergic neurons is involved in dopaminergic neurite outgrowth on striatal neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Yasuhiko; Wakita, Seiko; Kanbara, Chisato; Nakai, Toshie; Akaike, Akinori; Kume, Toshiaki
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 42111-42111
  • DOI: 10.1038/srep42111
  • NAID: 120005971040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid β42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Murakami, Maki Tokuda, Takashi Suzuki, Yumi Irie, Mizuho Hanaki, Naotaka Izuo, Yoko Monobe, Ken-ichi Akagi, Ryotaro Ishii, Harutsugu Tatebe, Takahiko Tokuda, Masahiro Maeda, Toshiaki Kume, Takahiko Shimizu, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 29038-29038
  • DOI: 10.1038/srep29038
  • NAID: 120005774689
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of immunoreactivity against the C-terminal region of the intracellular α-synuclein by exogenous α-synuclein aggregates: possibility of conformational changes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Yasuhiko; Kondo, Naoto; Takahashi, Ryosuke; Akaike, Akinori; Kume, Toshiaki
  • 雑誌名: J Parkinson's Dis. 巻: 6 号: 3 ページ: 569-579
  • DOI: 10.3233/jpd-160835
  • 査読あり
• [雑誌論文] 10-Oxo-trans-11-octadecenoic acid generated from linoleic acid by a gut lactic acid bacterium Lactobacillus plantarum is cytoprotective against oxidative stress (2016)
  • 著者名/発表者名: Furumoto, H., T. Nanthirudjanar, T. Kume, Y. Izumi, S.B. Park, N. Kitamura, S. Kishino, J. Ogawa, T. Hirata, T. Sugawara
  • 雑誌名: Toxicol. Appl. Pharmacol. 巻: 296 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.taap.2016.02.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective effect of dimethyl fumarate on an oxidative stress model induced by sodium nitroprusside in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kume, T., Suenaga, A., Izumi, Y., and Akaike, A.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 印刷中
  • NAID: 130005155120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compensatory role of the Nrf2-ARE pathway against paraquat toxicity: Relevance of 26S proteasome activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Yamamoto, N., Matsushima, S., Yamamoto, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A., and Kume, T
  • 雑誌名: J. Pharmacol Sci. 巻: 129 号: 3 ページ: 150-159
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2015.09.003
  • NAID: 120005980862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ニコチン性アセチルコリン受容体の陽性アロステリック修飾薬によるミクログリア活性化抑制を介したドパミン神経保護作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丹羽健太, 泉安彦, 有福萌波, 亀井優一, 八巻耕也, 小山豊, 赤池昭紀, 久米利明
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いた脳梗塞モデルの確立と薬効評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久米利明
  • 学会等名: 日本動物実験代替法学会第30回大会
• [学会発表] アストロサイト由来CCL6による培養大脳皮質ニューロンの保護作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川翔太, 泉安彦, 赤池昭紀, 久米利明
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 慢性接触皮膚炎モデルマウスにおける耳介の肥厚に対するシソ由来カルコンDDCの作用. (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹田結花, 高鳥悠記, 泉安彦, 赤池昭紀, 久米利明, 土田勝晴
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] チョロギからのNrf2-ARE経路活性化物質の単離・同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉安彦, 片岡春恵, 赤池昭紀, 久米利明
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] アミロイドβ 「毒性コンホマー」 を標的にしたアルツハイマー病の治療・診断法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉尾 直孝、久米 利明、村上 一馬、徳田 隆彦、前田 雅弘、入江 一浩、清水 孝彦
  • 学会等名: 薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] パーキンソン病における移植治療効果向上を目指したドパミン神経突起伸長の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉 安彦、赤池昭紀、久米利明
  • 学会等名: 薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 食品からのNrf2-ARE経路活性化物質の探索およびその神経保護作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉 安彦、赤池昭紀、久米利明
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いた脳疾患発症機能の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久米利明、泉 安彦、赤池昭紀
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] Aβ毒性コンホマーに対する受動免疫は老人班沈着に影響せずアルツハイマー病モデルの行動異常を改善する (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉尾直孝, 村上一馬, 久米利明，前田雅弘, 横手幸太郎, 入江一浩, 清水孝彦
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] 6-Hydroxydopamine毒性に対するシソ由来カルコンの中脳ドパミン神経保護作用におけるheme oxygenase-1の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 正木雄太; 泉安彦; 松村敦子; 赤池昭紀; 久米利明
  • 学会等名: 第130回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 神経疾患の病態解明を目指した新規モデル動物の作出と薬効評価法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久米利明
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部特別講演
  • 発表場所: 金沢
  • 招待講演
• [学会発表] ゼブラフィッシュ脳梗塞モデルにおける中枢神経系細胞の薬効評価系の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 澤幡雅仁; 小田果奈; 泉安彦; 赤池昭紀; 久米利明
  • 学会等名: 第２回ゼブラフィッシュ創薬研究会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] 培養大脳皮質アストロサイト由来CCL6によるニューロン保護作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中川翔太; 泉安彦; 赤池昭紀; 久米利明
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2016
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Zebrafish brain ischemia-reperfusion model induces neuronal death and glial activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kume, Toshiaki; Sawahata, Masahito; Miyamoto, Moeri; Kawamoto, Takeshi; Izumi, Yasuhiko; Akaike, Akinori
  • 学会等名: 第22回小型魚類研究会
  • 発表場所: 愛知
• [学会発表] Positive allosteric modulators of the α7 nicotinic acetylcholine receptor suppress microglial activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Yasuhiko; Niwa, Kenta; Akaike, Akinori; Kume, Toshiaki
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 化合物ライブラリーから見出したNrf2-ARE経路活性化物質の細胞保護作用機序の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉安彦; 片岡春恵; 猪瀬由莉; 赤池昭紀; 久米利明
  • 学会等名: 第129回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] 6-Hydroxydopamine毒性に対するシソ由来カルコンDDCの中脳ドパミン神経保護作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正木雄太, 泉安彦, 松村敦子, 赤池昭紀, 久米利明
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] マウス脳酸化モデルにおけるdimethyl fumarateの脳保護作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久米利明、末永彩、泉安彦、赤池昭紀
  • 学会等名: 第9回次世代を担う若手医療科学シンポジウム
  • 発表場所: 千葉大学薬学研究院（千葉）
  • 年月日: 2015-11-07
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いた脳疾患モデル動物の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 久米利明
  • 学会等名: 第1回ゼブラフィッシュ創薬研究会
  • 発表場所: 三重大学環境情報科学館（三重）
  • 年月日: 2015-11-06
• [学会発表] アストロサイトにおけるブラジキニン誘発細胞内Ca2+濃度上昇に対するドネペジルの抑制作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧谷洸希, 泉安彦, 赤池昭紀, 久米利明
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2015
  • 発表場所: 東京大学薬学部（東京）
  • 年月日: 2015-08-29
• [学会発表] Glycogen synthase kinase-3βを介したドネペジルの保護作用機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙鳥悠記, 牧谷洸希, 南奈央子, 河本啓, 泉安彦, 赤池昭紀, 久米利明, 土田勝晴
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2015
  • 発表場所: 日本大学薬学部（千葉）
  • 年月日: 2015-08-27
• [学会発表] Conformational changes of endogenous α-synuclein by exogenous α-synuclein fibrils (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Izumi,Naoto Kondo,Hiroki Takeuchi,Akinori Akaike,Toshiaki Kume,Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場・神戸国際展示場（神戸）
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] 青じそ亜臨界抽出物によるNrf2-ARE経路活性化作用（ (2015)
  • 著者名/発表者名: 門脇麻友, 加藤久美子, 白木孝憲, 保母暁史, 泉安彦, 赤池昭紀, 久米利明
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 長良川国際会議場（岐阜）
  • 年月日: 2015-06-26