血管内皮障害を基盤とする新規大動脈解離モデルの開発と分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 15K07967
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石澤 啓介 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (60398013)
• 研究分担者: 石澤 有紀 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 講師 (40610192)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 大動脈解離 / 血管内皮

研究成果の概要

野生型のC57Bl/6Jマウスに一酸化窒素合成酵素 (NOS) 阻害剤で内皮障害を惹起するL-NAME、血圧を上昇させる angiotensin II、リジルオキシダーゼ阻害剤で弾性線維の脆弱化を惹起するBAPNの３つの薬剤（以下LABと略記）を合わせて投与することで、高率に大動脈解離の発症を惹起し得る新規の薬剤誘発性大動脈解離モデルマウスを確立することに成功した。さらに、スタチンがLABモデルの大動脈解離発症を抑えること、その抑制効果には血管内皮細胞におけるERK5 活性化が関与していることをマウスモデルおよびヒト臍帯静脈内皮細胞を用いて明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Dietary iron restriction alleviates renal tubulointerstitial injury induced by protein overload in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Yuya Horinouchi, Hirofumi Hamano, Tasuku Hirayama, Seiji Kishi, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Ken-ichi Aihara, Hideko Nagasawa, Koichiro Tsuchiya, and Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 10621-10621
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11089-0
  • NAID: 120006534998
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological approach for drug repositioning against cardiorenal diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Zamami Y, Imanishi M, Takechi K, Ishizawa K
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 64 号: 3.4 ページ: 197-201
  • DOI: 10.2152/jmi.64.197
  • NAID: 130006105190
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrocortisone administration was associated with improved survival in Japanese patients with cardiac arrest. (2017)
  • 著者名/発表者名: 48)Niimura T, Zamami Y, Koyama T, Izawa-Ishizawa Y, Miyake M, Koga T, Harada K, Ohshima A, Imai T, Kondo Y, Imanishi M, Takechi K, Fukushima K, Horinouchi Y, Ikeda Y, Fujino H, Tsuchiya K, Tamaki T, Hinotsu S, Kano MR, Ishizawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 17919-17919
  • DOI: 10.1038/s41598-017-17686-3
  • NAID: 120006535027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron-induced skeletal muscle atrophy involves an Akt-forkhead box O3-E3 ubiquitin ligase-dependent pathway. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Mizuki Imao, Akiho Satoh, Hiroaki Watanabe, Hirofumi Hamano, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 巻: 35 ページ: 66-76
  • DOI: 10.1016/j.jtemb.2016.01.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical Evaluation of Pharmacist Interventions in Patients Treated with Anti-methicillin-Resistant <i>Staphylococcus aureus</i> Agents in a Hematological Ward (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoto Okada, Shuji Fushitani, Momoyo Azuma, Shingen Nakamura, Toshimi Nakamura, Kazuhiko Teraoka, Hiroyoshi Watanabe, Masahiro Abe, Kazuyoshi Kawazoe, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 39 号: 2 ページ: 295-300
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00774
  • NAID: 130005122366
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II alters the expression of duodenal iron transporters, hepatic hepcidin, and body iron distribution in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Tajima, Yasumasa Ikeda, Hideaki Enomoto, Imao Mizuki, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Rihito Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: European Journal of Nutrition 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 709-719
  • DOI: 10.1007/s00394-014-0749-1
  • NAID: 120006732013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spontaneously hyperactive MEK-Erk pathway mediates paradoxical facilitation of cell proliferation in mild hypoxia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto L, Yagi Y, Hatano A, Kawazoe K, Ishizawa K, Minakuchi K, Tomita S, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1850 号: 4 ページ: 640-646
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Long-Term High-Fat Diet Changes Iron Distribution in the Body, Increasing Iron Accumulation Specifically in the Mouse Spleen (2015)
  • 著者名/発表者名: Noriko Yamano, Yasumasa Ikeda, Minoru Sakama, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Licht Miyamoto, Shuhei Tomita, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎｏｌｏｇｙ 巻: 61 号: 1 ページ: 20-27
  • DOI: 10.3177/jnsv.61.20
  • NAID: 130005070829
  • ISSN: 0301-4800, 1881-7742
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics and risk factors of interstitial lung disease induced by chemotherapy for lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Takumi Sakurada, Soji Kakiuchi, Soichiro Tajima, Yuya Horinouchi, Naoto Okada, Hirotaka Nishisako, Toshimi Nakamura, Kazuhiko Teraoka, Kazuyoshi Kawazoe, Hiroaki Yanagawa, Yasuhiko Nishioka, Kazuo Minakuchi, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: The Annals Pharmacotherapy 巻: 49(4) 号: 4 ページ: 398-404
  • DOI: 10.1177/1060028014566446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia Decreases Glucagon-Like Peptide-1 Secretion from the GLUTag Cell Line (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Kihira, Ariunzaya Burentogtokh, Mari Itoh, Yuki Izawa-Ishizawa, Keisuke Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, and Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 4 ページ: 514-521
  • DOI: 10.1248/bpb.b14-00612
  • NAID: 130005062264
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilirubin exerts pro-angiogenic effects through an Akt-eNOS-dependent pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Hamano Hirofumi, Satoh Akiho, Horinouchi Yuya, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Ken-ichi Aihara, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 38(11) 号: 11 ページ: 733-740
  • DOI: 10.1038/hr.2015.74
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ephedra protects vascular endothelium cells from vinorelbine-induced cytotoxicity by preserving endothelial nitric oxide synthase activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Ken Konaka, Kouta Moriyama, Naoto Okada, Takahiro Nishisako, Masayuki Syono, Kazuyoshi Kawazoe, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Traditional & Kampo Medicine 巻: 2 号: 2 ページ: 274-280
  • DOI: 10.1002/tkm2.1024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pemetrexed-Induced Rash May Be Prevented by Supplementary Corticosteroids (2015)
  • 著者名/発表者名: Takumi Sakurada, Soji Kakiuchi, Soichiro Tajima, Yuya Horinouchi, Ken Konaka, Naoto Okada, Hirotaka Nishisako, Toshimi Nakamura, Kazuhiko Teraoka, Kazuyoshi Kawazoe, Hiroaki Yanagawa, Yasuhiko Nishioka, Keisuke Ishizawa
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 38 号: 11 ページ: 1752-1756
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00435
  • NAID: 130005106388
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese Physicians' Views on Drug Post-Marketing Surveillance (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Maeda, Rumi Katashima, Keisuke Ishizawa, Hiroaki Yanagawa
  • 雑誌名: J Clin Med Res 巻: 7 号: 12 ページ: 956-960
  • DOI: 10.14740/jocmr2328w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] フェブキソスタットはアンジオテンシンII誘発性大動脈線維化を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、田中恭平、生藤来希、座間味 義人、武智研志、堀ノ内裕也、 石澤有紀、池田康将、藤野裕道、土屋浩一郎、玉置俊晃、石澤啓介
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin II誘発性血管リモデリングに対するfebuxostatの効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、田中恭平、生藤来希、座間味義人、武智研志、堀ノ内裕也、 石澤有紀、池田康将、藤野裕道、土屋浩一郎、玉置俊晃、石澤啓介
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 琉球大学（沖縄県中頭郡）
  • 年月日: 2017-02-10
  • 国際学会
• [学会発表] インドキシル硫酸はヘプシジンを介した鉄代謝異常に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 濱野裕章、池田康将、渡邉大晃、堀ノ内裕也、石澤有紀、石澤啓介、土屋浩一郎、玉置俊晃
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] The effects of febuxostat on angiotensin II-induced vascular remodeling (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Imanishi, Kyohei Tanaka, Raiki Ikuto, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Yuya Horinouchi, Yuki Ishizawa, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: European Meeting of Hypertension and Cardiovascular Protection
  • 国際学会
• [学会発表] 急性大動脈解離易発症マウスにおけるquercetinの効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鍵本優有、石澤有紀、細岡真由子、斎藤尚子、鈴木琴子、今西正樹、 堀ノ内裕也、座間味義人、武智研志、池田康将、土屋浩一郎、玉置俊晃、 石澤啓介
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
• [学会発表] Indoxyl Sulfate Disturbs Normal Iron Metabolism via Hepcidin Upregulation in Chronic Kidney Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Hamano, Yasumasa Ikeda, Hiroaki Watanabe, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Licht Miyamoto, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ケルセチンによる動脈硬化性疾患発症に対する予防効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀、鍵本優有、今西正樹、堀ノ内裕也、鈴木琴子、岩田悠佑、座間味義人、武智研志、池田康将、玉置俊晃、石澤啓介
  • 学会等名: 第27回日本循環薬理学会
• [学会発表] Topical Application of Nitrosonifedipine, a Novel Free Radical Scavenger, Ameliorate the Ischemic Skin Flap Necrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Fukunaga, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Ichiro Hashimoto
  • 学会等名: Plastic Surgery THE MEETING 2016
  • 発表場所: ロサンゼルス（アメリカ）
  • 年月日: 2016-09-23
  • 国際学会
• [学会発表] 脳卒中後の神経症状増悪に対するニトロソニフェジピンの効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今西 正樹, 石澤 有紀, 座間味 義人, 田淵 正樹, 玉置 俊晃, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル（韓国）
  • 年月日: 2016-07-02
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of pitavastatin, a lipid-lowering agent, against aortic dissection model mice induced by L-NAME, a nitric oxide synthase inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yuya Horinouchi, Kenshi Takechi, Yoshito Zamami, Yasumasa Ikeda, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: The 9th International Conference on the Biology, Chemistry, and Therapeutic Applications of Nitric Oxide
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] The Involvement of Iron Supplementation on Erythropoietin Expression (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasumasa Ikeda, Keisuke Oshima, Yuya Horinouchi, Yuki Izawa-Ishizawa, Yoshitaka Kihira, Keisuke Ishizawa, Koichiro Tsuchiya and Toshiaki Tamaki
  • 学会等名: Experimental Biology 2016
  • 発表場所: サンディエゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] 無機リン刺激による血管平滑筋細胞石灰化におけるrho-kinase 及び cyclophilinA の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 鍵本 優有, 石澤 有紀, 今西 正樹, 座間味 義人, 木平 孝高, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃, 石澤 啓介
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Development of endothelial dysfunction-induced aortic dissection model and search for a preventive strategy (2016)
  • 著者名/発表者名: 石澤 有紀, 今西 正樹, 木平 孝高, 宮本 理人, 座間味 義人, 池田 康将, 玉置 俊晃, 土屋 浩一郎, 石澤 啓介
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 高リン刺激は血管平滑筋細胞においてrho-kinase-cyclophilin A経路を活性化させる, (2016)
  • 著者名/発表者名: 石澤 有紀, 石澤 啓介, 鍵本 優有, 斎藤 尚子, 高田 真衣, 木平 孝高, 今西 正樹, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル（徳島県・徳島市）
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] 大動脈瘤形成における平滑筋由来HIF-1αの役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、松永慎司、石澤啓介、玉置俊晃、冨田修平
  • 学会等名: 第26回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 信州大学（長野県松本市）
  • 国際学会
• [学会発表] 大動脈解離発症における内皮障害の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 斎藤 尚子, 石澤 有紀, 石澤 啓介, 戸谷 紘基, 今西 正樹, 鍵本 優有, 細岡 真由子, 木平 孝高, 池田 康将, 土屋 浩一郎, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第25回日本循環薬理学会
  • 発表場所: 東大寺総合文化センター（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] 大動脈解離発症における内皮障害の関与の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸谷 紘基, 石澤 啓介, 石澤 有紀, 細岡 真由子, 鍵本 優有, 斎藤 尚子, 宮本 理人, 木平 孝高, 池田 康将, 玉置 俊晃, 土屋 浩一郎
  • 学会等名: 第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 高知市文化プラザ、かるぽーと（高知県・高知市）
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] 血管石灰化シグナルにおけるRhoキナーゼおよびサイクロフィリンAの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石澤 有紀, 石澤 啓介, 大越 瑞穂, 土肥 紗希子, 木平 孝高, 池田 康将, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第47回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-07-09