マルチテンプレート手法のポリファーマコロジー医薬への応用展開

• 研究課題/領域番号: 15K08015
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 谷内出 友美 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (20401284)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: エピジェネティクス / 構造展開 / 構造活性相関 / ポリファーマコロジー / ブロモドメイン / 多重薬理 / HDAC / 医薬品探索 / 翻訳後修飾 / myc / BETファミリータンパク質 / サリドマイド

研究成果の概要

医薬品開発の新戦略としてポリファーマコロジー医薬（多重標的性を有する医薬）が期待されつつある。本研究課題では、当研究代表者らがこれまで提案している一創薬手法であるマルチ創薬テンプレート手法を用い、ポリファーマコロジー活性化合物を創製した。また創製化合物が下流シグナルに及ぼす影響を検討することで、真に医薬リードたり得る化合物へ展開した。これら一連の研究により、マルチ創薬テンプレート手法のポリファーマコロジーへの応用展開という、新たな活性化合物創製手法の創出に先鞭を付けることができただけでなく、がん治療を指向した戦略的基礎創薬化学研究に明確な方向性と学術基盤を付与することができたと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Switching subtype-selectivity: Fragment replacement strategy affords novel class of peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonists (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Shioi, Shogo Okazaki, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 号: 14 ページ: 3131-3134
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.05.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of novel dual BRD4/HDAC inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Amemiya Seika、Yamaguchi Takao、Hashimoto Yuichi、Noguchi-Yachide Tomomi
  • 雑誌名: Bioorganig and Medicinal Chemistry 巻: 25 号: 14 ページ: 3677-3684
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2017.04.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenanthridin-6-one derivatives as the first class of non-steroidal pharmacological chaperones for Niemann-Pick disease type C1 protein (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Fukuda, Fumika Karaki, Kosuke Dodo, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto, Kenji Ohgane
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 27 号: 12 ページ: 2781-2787
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.04.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of N6-(heteroarylcarbonyl)adenines as BRD4 inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Seika Amemiya、Takao Yamaguchi、Yuichi Hashimoto、 Tomomi Noguchi-Yachide
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 94 号: 6 ページ: 1107-1114
  • DOI: 10.3987/com-17-13667
  • 査読あり
• [雑誌論文] BETブロモドメインを標的としたエピジェネティクス制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷内出友美、橋本祐一
  • 雑誌名: MedChemNews 巻: 27 ページ: 213-218
• [雑誌論文] BET Bromodomain as a Target of Epigenetic Therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Noguchi-Yachide
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 6 ページ: 540-547
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00225
  • NAID: 130005154411
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure–Activity Relationship Study of <i>N</i>⁶-Benzoyladenine-Type BRD4 Inhibitors and Their Effects on Cell Differentiation and TNF-α Production (2016)
  • 著者名/発表者名: Seika Amemiya, Takao Yamaguchi, Taki Sakai, Yuichi Hashimoto, Tomomi Noguchi-Yachide
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 64 号: 9 ページ: 1378-1383
  • DOI: 10.1248/cpb.c16-00410
  • NAID: 130005261607
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of N-(1-(3-(4-phenoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)acetamides as novel acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) inhibitors with peroxisome proliferator-activated receptor α/δ (PPARα/δ) dual agonistic activit (2016)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki, Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 21 ページ: 5258-5269
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.045
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structure-activity relationship studies of non-carboxylic acid peroxisome proliferator-activated receptorα/δ (PPARα/δ) dual agonists (2016)
  • 著者名/発表者名: Shogo Okazaki, Ryuta Shioi, Tomomi Noguchi-Yachide, Minoru Ishikawa, Makoto Makishima, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 21 ページ: 5455-5461
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.08.067
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery and structure-;activity relationship studies of N6-benzoyladenine derivatives as novel BRD4 inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi-Yachide, T., Sakai, T., Hashimoto, Y., Yamaguchi, Y.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 23 号: 5 ページ: 953-959
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.01.022
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis of new hydantoins bearing glutarimide or succinimide moiety and their evaluation for cell differentiation-inducing and anti-angiogenic activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Yamaguchi, Tomomi Noguchi-Yachide, Yuka Sakaguchi, Chiaki Shibata, Shinnosuke Kanuma, Akiko Yoshizaki, Yuka Takizawa, Yuichi Hashimoto.
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 91 (4) 号: 4 ページ: 764-781
  • DOI: 10.3987/com-15-13184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of alkyl side chains and terminal hydrophilicity on vitamin D receptor (VDR) agonistic activity based on the diphenylpentane skeleton (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashi Misawa, Momoko Yorioka, Yosuke Demizu, Tomomi Noguchi-Yachide, Nobumichi Ohoka, Megumi Kurashima-Kinoshita, Hitomi Motoyoshi, Hisao Nojiri, Atsushi Kittaka, Makoto Makishima, Mikihiko Naito, Masaaki Kurihara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 25 号: 22 ページ: 5362-5366
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.030
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] ItraconazoleのNPC1シャペロンとしての構造活性相関研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安藤有輝、塩井隆太、吉岡広大、谷内出友美、石川稔、橋本祐一、大金賢司
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ER downregulationの母核横断的な構造活性相関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南條舜、谷内出友美、吉岡広大、槇島誠、石川稔、橋本祐一、大金賢司
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 二原子スペーサー連結bis-aryl骨格（6-X-Y-6）を基盤とした生理活性物質創製研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷内出（野口）友美
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ドラッグリポジショニングによるニーマンピック病C型に対するシャペロンドラッグの探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大金賢司、 塩井隆太、 安藤有輝、 谷内出友美、 石川稔、 どど孝介、 袖岡幹子、 橋本祐一
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] BET ブロモドメインを標的としたエピジェネティクス制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷内出（野口）友美、雨宮聖花、山口卓男、橋本祐一
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] ビタミンD受容体 (VDR) の活性を制御するノンセコステロイド型VDRリガンドの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三澤隆史、出水庸介、谷内出友美、大岡伸通、木下恵愛、野尻久雄、橘高敦史、槇島誠、内藤幹彦、栗原正明
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第68大会
  • 発表場所: 富山国際会議場（富山県富山市）
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] PPARα/δデュアル転写誘導活性を有する新規ACC2 阻害剤の創出 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山口卓男、岡崎翔吾、境太希、谷内出友美、石川稔、橋本祐一
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] アンドロゲン受容体AF-1モジュレーターの構造展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沼館慧剛、谷内出友美、梅田香織、槇島誠、橋本祐一、藤井晋也
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] N6-ベンゾイルアデニン骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷内出友美、橋本祐一
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] AF-1 領域による機能制御を指向した新規アンドロゲン受容体モジュレーターの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沼館 慧剛, 谷内出 友美, 梅田 香織, 槇島 誠, 橋本 祐一, 藤井 晋也
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 核内受容体リガンドを指向した1,3,5-トリアジン誘導体の設計と構造展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 海東 和麻, 谷内出 友美, 中津 亜紀, 森 修一, 橋本 祐一, 影近 弘之, 藤井 晋也
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] &#61548;ベンゾイルアデニン骨格を有する新規BRD4 阻害剤の創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 雨宮 聖花, 境 太希, 橋本 祐一, 山口 卓男, 谷内出 友美
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Novel BRD4 inhibitors with a N6-benzoyladenine skeleton (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
  • 学会等名: The international chemical congress of pacific basin societies (Pacifichem2015)
  • 発表場所: Hawaii Convention Center (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] 新規PPARαアゴニストの探索と構造展開、およびhACC2阻害活性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 岡崎 翔吾、境 太希、谷内出 友美、石川 稔、橋本 祐一、山口 卓男
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] ノンセコステロイド型ビタミンD受容体リガンドの創製～官能基変換による活性制御～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 三澤隆史、依岡桃子、出水庸介、谷内出友美、大岡伸通、木下恵愛、野尻久雄、橘高敦史、槇島誠、内藤幹彦、栗原正明
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉県・千葉市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] アンドロゲン受容体AF-1モジュレーターの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 沼館慧剛、谷内出友美、梅田香織、槇島誠、橋本祐一、藤井晋也
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] Development of pharmacological chaperone candidates for Retinitis Pigmentosa and Niemann-Pick type C1 disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Noguchi-Yachide
  • 学会等名: IWBBIO 2015 (3rd International Work-Conference on Bioinformatics and Biomedical Engineering)
  • 発表場所: The University of Granada (Granada, Spain)
  • 年月日: 2015-04-15
  • 国際学会
• [備考] 東京大学定量生命科学研究所生体有機化学研究分野
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html
• [備考] 所属研究室ホームページ
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html