疾患特異的な環境変化を利用した診断、治療薬の創製

• 研究課題/領域番号: 15K08019
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 平野 智也 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 准教授 (20396980)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 有機化学 / 分析化学 / 蛍光 / pH / 粘性 / 天然物 / 薬学 / 分子イメージング / バイオイメージング / がん / 光分解性保護基

研究成果の概要

疾患組織近傍は、弱酸性になる、細胞膜の粘性が変化するなどの特有の環境変化が起こるため、疾患の診断や疾患治療薬の効率的な運搬に利用できる。我々は、こうした環境変化を検出する蛍光センサーの開発を行い、pH6付近の領域や、粘性変化を高感度に検出するセンサーの開発に成功した。さらに、これら分子の開発のためのソースとして天然物に着目し、新規性が高く、有用な機能を持つ分子の開発にも成功した。また、蛍光センサーとしての機能を別の光機能性分子群である光分解性保護基に適用する研究も行った。開発した疾患組織選択的に機能する光分解性保護基は、疾患組織選択的に治療薬を作用させる分子システムに応用できる。

研究成果

• [雑誌論文] Conformational Properties of Aromatic Oligoamides Bearing Pyrrole Rings (2018)
  • 著者名/発表者名: Tojo Yukiko、Urushibara Ko、Yamamoto Sawori、Mori Hirotoshi、Masu Hyuma、Kudo Mayumi、Hirano Tomoya、Azumaya Isao、Kagechika Hiroyuki、Tanatani Aya
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 83 号: 8 ページ: 4606-4617
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique Properties of 1,5-Naphthyridin-2(1H)-one Derivatives as Environment-Polarity-Sensitive Fluorescent Dyes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoo Hidetomo、Ohsaki Ayumi、Kagechika Hiroyuki、Hirano Tomoya
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2018 号: 5 ページ: 679-687
  • DOI: 10.1002/ejoc.201701609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sucuipiranins A-L, Furanocassane Diterpenoids from the Seeds of Bowdichia virgilioides, (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo, Y.; Kasahara, T.; Harada, K.; Kubo, M.; Etoh, T.; Ishibashi, M.; Ishiyama, A.; Iwatsuki, M.; Otoguro, K.; Õmura, S.; Akisue, G.; Hirano, T.; Kagechika, H.; Fukuyama, Y.; Ohsaki, A.
  • 雑誌名: J. Nat. Prod. 巻: 80 号: 12 ページ: 3120-3127
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.7b00249
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Selective Reagent for Detection of N-ε-Monomethylation of a Peptide Lysine Residue through SNAr Reaction (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Shuichi、Hirano Tomoya、Takaguchi Asuka、Fujiwara Takashi、Okazaki Yusuke、Kagechika Hiroyuki
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2017 号: 25 ページ: 3606-3611
  • DOI: 10.1002/ejoc.201700488
  • 査読あり
• [雑誌論文] ヒストンメチル化酵素を標的とする創薬およびケミカルバイオロジー研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平野智也、森修一、影近弘之
  • 雑誌名: MedChemNews 巻: 27 ページ: 208-212
  • NAID: 130007755930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of 6-Arylcoumarins as Nonsteroidal Progesterone Antagonists. Structure-activity Relationships and Fluorescence Properties. (2016)
  • 著者名/発表者名: Marie Kinoshita, Mai Negishi, Haruka Sakai, Tomoya Hirano, Shuichi Mori, Shinya Fujii, Hiroyuki Kagechika, Aya Tanatani
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 号: 21 ページ: 5602-5610
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.09.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural development of canthin-5,6-dione moiety as a fluorescent dye and its application to novel fluorescent sensors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoo, H.; Ohsaki, A.; Kagechika, H.; Hirano T.
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 72 号: 39 ページ: 5872-5879
  • DOI: 10.1016/j.tet.2016.08.014
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Steric structure-activity relationship of cyproheptadine derivatives as inhibitors of histone methyltransferase SET7/9 (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Fujiwara, Kasumi Ohira, Ko Urushibara, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Misae Kanai, Aya Tanatani, Hiroyuki Kagechika, Tomoya Hirano
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 24 ページ: 4318-4323
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of an ‘OFF-ON-OFF’ fluorescent pH sensor suitable for the study of intracellular pH (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hirano, Yuki Noji, Takuya Shiraishi, Mari Ishigami-Yuasa, Hiroyuki Kagechika
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 72 号: 32 ページ: 4925-4930
  • DOI: 10.1016/j.tet.2016.06.065
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of cyproheptadine as an inhibitor of SET domain containing lysine methyltransferase 7/9 (Set7/9) that regulates estrogen-dependent transcription. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Y, Ito A, Niwa H, Okamura M, Fujiwara T, Hirano T, Handa N, Umehara T, Sonoda T, Ogawa K, Tariq M, Nishino N, Dan S, Kagechika H, Yamori T, Yokoyama S, Yoshida M.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 59 号: 8 ページ: 3650-3660
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01732
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 6-Arylcoumarins: versatile scaffolds for fluorescent sensors (2015)
  • 著者名/発表者名: Takuya Shiraishi, Hiroyuki Kagechika, Tomoya Hirano
  • 雑誌名: New Journal of Chemistry 巻: 39 号: 11 ページ: 8389-8396
  • DOI: 10.1039/c5nj01609f
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinone derivatives as novel androgen receptor antagonists (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Inoue, Ko Urushibara, Misae Kanai, Kei Yura, Shinya Fujii, Mari Ishigami-Yuasa, Yuichi Hashimoto, Shuichi Mori, Emiko Kawachi, Mio Matsumura, Tomoya Hirano, Hiroyuki Kagechika, Aya Tanatani
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 102 ページ: 310-319
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.08.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] リシンおよびメチル化リシンとの結合形成を利用したヒストンメチル化酵素活性検出法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平野智也、森修一、岡崎優祐、藤原敬士、高口明日香、影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第13年会
• [学会発表] 特定のpH領域にある環境選択的に機能する光分解性保護基の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤大輝、平野智也、影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第13年会
• [学会発表] 1,5-Naphthyridin-2(1H)-one骨格を有する新規環境応答型蛍光物質の開発と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知、平野智也、大崎愛弓、影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第13年会
• [学会発表] 芳香族求核置換反応を基盤としたヒストンメチル化酵素活性の蛍光検出法の構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡崎優祐、藤原敬士、平野智也、森修一、影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第13年会
• [学会発表] 特異な構造を有するCyproheptadine誘導体のSet7/9阻害剤としての機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平野智也、平野道丈、藤原敬士、梅原崇史、伊藤昭博、吉田稔、影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 特定のpH領域にある環境選択的に機能する光分解性保護基の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤大輝、平野智也、影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 蛍光性天然物の部分構造を基にした新規環境応答型蛍光物質の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知、平野智也、大崎愛弓、影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 樹木由来の新規天然蛍光成分の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小林祐介、舟崎真理子、平野智也、影近弘之、大崎愛弓
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] OFF-ON-OFF型の蛍光変化を示す特定のpH領域を検出する蛍光センサーの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小松千紘、平野智也、小澤悠介、野地優希、影近弘之
  • 学会等名: 日本化学会第98春季年会
• [学会発表] Structural development of cyproheptadine as an inhibitor for histone methyltransfearse Set7/9 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hirano, Michitake Hirano, Takashi Fujiwara, Takashi Umehara, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: JSPS Core-to-core Program Symposium,
  • 国際学会
• [学会発表] Development of facile method to detect the activity of histone methyltransferase based on SNAr reaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Okazaki, Takashi Fujiwara, Asuka Takaguchi, Tomoya Hirano, Shuichi Mori, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: JSPS Core-to-core Program Symposium,
  • 国際学会
• [学会発表] 化合物ライブラリーおよび天然物を基にした新奇性が高い光機能性分子の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 影近弘之、平野智也
  • 学会等名: 第39回日本バイオマテリアル学会大会
• [学会発表] 蛍光性天然物の構造を基盤とした新規環境応答型蛍光物質の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知、平野智也、大崎愛弓、影近弘之
  • 学会等名: 第43回反応と合成の進歩シンポジウム
• [学会発表] 特異な構造を有するCyproheptadine誘導体のSet7/9阻害剤としての構造展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平野智也、平野道丈、藤原敬士、梅原崇史、伊藤昭博、吉田稔、影近弘之
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] 長波長励起が可能なOFF-ON-OFF型の蛍光変化を示すpHセンサーの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松千紘、平野智也、小澤悠介、野地優希、影近弘之
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 天然蛍光化合物アマラステリンA誘導体とニガキノンの蛍光特性についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林祐介、日向尚輝、飛田晃英、土川祐輝、久保美和、廣田洋、福山愛保、平野智也、影近弘之、大崎愛弓
  • 学会等名: 第61回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
• [学会発表] 長波長励起が可能な特定のpH領域を検出する蛍光センサーの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小松千紘、平野智也、小澤悠介、野地優希、影近弘之
  • 学会等名: 第11回バイオ関連化学シンポジウム
• [学会発表] 化合物ライブラリーおよび天然物からの新たな構造要素の探索に基づく機能性蛍光物質の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知、平野智也、加藤大輝、野地優希、影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第12回年会
• [学会発表] 6-アリールクマリンおよび1,5-ナフチリジン-2-オン誘導体の環境応答性蛍光物質としての機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平野智也、横尾英知、加藤大輝、影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] レチノイドの生合成および分布の変化を解析する蛍光センサーの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今井田和紘、平野智也、影近弘之
  • 学会等名: 日本化学会第97春季年会
• [学会発表] o-(p-シアノフェニル)フェノール構造を有する蛍光物質群の粘性センサーとしての機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤大輝、平野 智也、影近弘之
  • 学会等名: 日本化学会第97春季年会
• [学会発表] 蛍光性天然物を基にした環境応答型新規蛍光物質の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知、平野智也、大崎愛弓、影近弘之
  • 学会等名: 日本化学会第97春季年会
• [学会発表] 蛍光性天然物に由来する新規蛍光物質の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知, 平野智也, 大崎愛弓, 影近弘之
  • 学会等名: 第42回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 清水文化会館（静岡）
  • 年月日: 2016-11-07
• [学会発表] Development of facile method to detect the activity of histone methyltransferase based on SNAr reaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Okazaki, Takashi Fujiwara, Asuka Takaguchi, Tomoya Hirano, Shuichi Mori, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: 5th Annual Conference of the International Chemical Biology Society, Madison
  • 発表場所: Madison, USA
  • 年月日: 2016-10-24
  • 国際学会
• [学会発表] Development of fluorescent sensors for microenvironmental change based on fluorescent compounds library (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hirano, Takuya Shiraishi, Yuki Noji, Daiki Kato, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: 252nd ACS National Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] Development of Novel Fluorescent Sensors Based on Fluorescent Natural Compounds (2016)
  • 著者名/発表者名: Hidetomo Yokoo, Tomoya Hirano, Ayumi Ohsaki, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: 252nd ACS National Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] 特定のpH領域にある微小環境を検出する蛍光センサー群の開発と応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野地優希, 平野智也, 齋藤俊樹, 白石拓也, 影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2016-06-16
• [学会発表] 特定のpH領域にある微小環境を検出する蛍光センサー群の開発と応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野地優希, 平野智也, 齋藤俊樹, 白石拓也, 影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第11回年会
  • 発表場所: 京都テルサ（京都）
  • 年月日: 2016-06-15
• [学会発表] 有機化学反応を利用したヒストンメチル化酵素活性検出法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡崎優祐, 平野智也, 森修一, 藤原敬士, 高口明日香, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Suberene環部を修飾したCyproheptadine誘導体の合成とSet7/9に対する阻害活性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平野道丈, 平野智也, 藤原敬士, 大平香澄, 伊藤昭博, 吉田稔, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] OFF-ON-OFF型蛍光変化を示すpH蛍光センサー群の開発と応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野地優希, 平野智也, 齋藤俊樹, 白石拓也, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 硫酸化状態およびpH変化の検出機能を有する蛍光性エストロゲンの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小澤悠介, 平野智也, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 蛍光性天然物およびその部分構造を基にした蛍光センサーの開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知, 平野智也, 大崎愛弓, 影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Development of fluorescent sensors for zinc ion activated by enzymatic reaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Takuya Shiraishi, Tomoya Hirano, Toshiki Saito, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: 日本化学会第96春季年会
  • 発表場所: 同志社大学（京田辺）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Development and biological application of fluorescent sensors for microenvironmental change (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomoya Hirano, Takuya Shiraishi, Yuki Noji, Daiki Kato, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: 日本化学会第96春季年会
  • 発表場所: 同志社大学（京田辺）
  • 年月日: 2016-03-25
• [学会発表] Development of novel assay methods for detection of N-monomethylated lysine using SNAr reaction (2016)
  • 著者名/発表者名: Shuichi Mori, Yusuke Okazaki, Takashi Fujiwara, Asuka Takaguchi, Tomoya Hirano and Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: International Symposium for RIKEN Epigenetics Program 2016
  • 発表場所: 理化学研究所（和光）
  • 年月日: 2016-02-15
  • 国際学会
• [学会発表] 可視光励起により特定pH領域の微小環境を検出する蛍光センサーの開発と応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野地優希、平野智也、白石拓也、影近弘之
  • 学会等名: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京大学（東京）
• [学会発表] Cyproheptadineを基にしたヒストンメチル化酵素Set7/9阻害剤の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 平野道丈、平野智也、藤原敬士、大平香澄、吉田稔、伊藤昭博、影近弘之
  • 学会等名: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京大学（東京）
• [学会発表] SNAr反応を利用したヒストンメチル化酵素Set7/9の活性検出法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡崎優祐、藤原敬士、平野智也、森修一、影近弘之
  • 学会等名: 第60回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京大学（東京）
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素阻害剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平野道丈, 平野智也, 藤原敬士, 大平香澄, 伊藤昭博, 吉田稔, 影近弘之
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（幕張）
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 蛍光性天然物ニガキノン誘導体の合成と蛍光特性の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知, 平野智也, 大崎愛弓, 影近弘之
  • 学会等名: 第45回複素環化学討論会
  • 発表場所: 早稲田大学（東京）
  • 年月日: 2015-11-19
• [学会発表] Study for the development of inhibitors for Set7/9 (2015)
  • 著者名/発表者名: Michitake Hirano, Tomoya Hirano, Takashi Fujiwara, Kasumi Ohira, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: 3rd International Conference on Retinoids
  • 発表場所: 岐阜グランドホテル（岐阜）
  • 年月日: 2015-10-21
  • 国際学会
• [学会発表] 特定のpH領域を検出する蛍光センサー群の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 野地優希, 平野智也, 白石拓也, 齋藤俊樹, 影近弘之
  • 学会等名: 第9回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] 蛍光性天然物ニガキノンを基にした蛍光センサーの開発研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横尾英知, 平野智也, 大崎愛弓, 影近弘之
  • 学会等名: 第9回バイオ関連化学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素Set7/9に対する阻害剤の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平野智也, 藤原敬士, 平野道丈, 大平香澄, 伊藤昭博, 吉田稔, 影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第10回年会
  • 発表場所: 東北大学（仙台）
  • 年月日: 2015-06-12
• [図書] マクマリー 生化学反応機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: J. McMurry、T. Begley、長野 哲雄、井上 英史、浦野 泰照、小島 宏建、鈴木 紀行、平野 智也
  • 総ページ数: 496
  • 出版者: 東京化学同人
  • ISBN: 9784807909407
• [備考] 東京医科歯科大学 薬化学分野 ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/omc/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学薬化学分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/omc/
• [備考] 東京医科歯科大学 薬化学分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/omc/