結核菌細胞壁の構築阻害を特徴とする新規イミノ糖型治療薬のデザイン合成研究

• 研究課題/領域番号: 15K08021
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 足立 伊左雄 富山大学, 附属病院, 教授 (30151070)
• 研究分担者: 加藤 敦 富山大学, 附属病院, 准教授 (60303236) ; 名取 良浩 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (50584455)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ラムノシダーゼ / イミノ糖 / 結核菌 / グリコシダーゼ阻害剤 / グリコシダーゼ

研究成果の概要

近年、結核菌の病原性発現には細胞壁の主要構成成分の１つであるL-ラムノースの代謝が重要性であることが示唆されている。本研究課題では、ピロリジン型イミノ糖のL-DMDPから種々のL-DMDP cyclic thiourea誘導体を導き、α-L-ラムノシダーゼ阻害活性に及ぼす影響について検討を行った。最終的に強力かつ選択的な阻害剤として3',4'-dichlorobenzyl L-DMDP cyclic thioureaを見いだした (IC50値0.23μM)。L-DMDP自体は阻害活性を示さないことから、ピロリジン型イミノ糖の環状化が阻害剤開発の新たなデザイン戦略になり得ると考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Chinese Academy of Sciences(中国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] Chinese Academy of Sciences(中国)
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] Chinese Academy of Sciences/Jiangxi Normal University(中国)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] Strategy for designing selective α-L-rhamnosidase inhibitors: Synthesis and biological evaluation of L-DMDP cyclic isothioureas. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, S., Hirokami, Y., Kinami, K., Hoshino, M., Minehira, D., Miyamoto, D., Nash, R. J., Fleet, G. W. J., Adachi, I., Kato, A.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 25 (1) 号: 1 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.10.015
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 選択的α-L-rhamnosidase阻害剤のデザイン戦略：L-DMDP cyclic isothioureasの合成と構造最適化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 星野 雅子、加藤 敦、宮脇 章太、広上 由季、木南 今日子、友原 啓介、宮本 大樹、足立 伊佐雄、豊岡 尚樹
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター他
  • 年月日: 2017-03-25
• [学会発表] Synthesis and interactions of rhamnose iminosugar mimics with the rhamnose operon, rhamnosidases, and rhamnose isomerase (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu, Z., Kelly, C., Yoshihara, A., Izumori, K., Wormald, M., Otero-Casas, J., Estevez-Reino, A., Heap, J., Kato, A., Adachi, I., Jenkinson, S., Fleet, G., Estevez, R.
  • 学会等名: Pacifichem2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] Catalytic asymmetric syntheses and biological evaluations of α-1-C-substituted L-iminofuranose derivatives as α-glucosidase inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Natori, Y., Kato, A., Adachi, I., Yoshimura, Y.
  • 学会等名: Pacifichem2015
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会
• [学会発表] 1-C-n-ブチル-L-イミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成と酵素阻害活性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐久間俊嘉、名取良浩、中川進平、加藤 敦、足立伊佐雄、吉村祐一
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター
  • 年月日: 2015-11-25