カドミウムの毒性防御を担う小胞体ストレス応答系と活性イオウ分子産生系の協調的役割

• 研究課題/領域番号: 15K08042
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境・衛生系薬学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 新開 泰弘 筑波大学, 医学医療系, 助教 (10454240)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: カドミウム / 活性イオウ分子 / 小胞体ストレス応答 / イオウ付加体 / ポリスルフィド / 化学防御 / シスタチオニンγリアーゼ / シスタチオニンβシンターゼ

研究成果の概要

環境汚染重金属であるカドミウムは親電子性を有しており、細胞内タンパク質のシステイン残基を修飾することでそれらの機能障害や細胞毒性を発揮する。本研究では、高い求核性を有するパースルフィドやポリスルフィドのような活性イオウ分子と、小胞体ストレス応答系のカドミウムに対する防御的役割を明らかにすることを目的とした。その結果、細胞はカドミウムに対して活性イオウ分子の産生に関わる酵素を誘導する応答性を有していること、活性イオウ分子はカドミウムのイオウ付加体の形成を介して毒性防御に働く機能性を有することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Biglycan Intensifies ALK5-Smad2/3 Signaling by TGF-β1 and Downregulates Syndecan-4 in Cultured Vascular Endothelial Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Takato、Yoshida Eiko、Shinkai Yasuhiro、Yamamoto Chika、Fujiwara Yasuyuki、Kumagai Yoshito、Kaji Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: 118 号: 5 ページ: 1087-1096
  • DOI: 10.1002/jcb.25721
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1,4-Naphthoquinone activates the HSP90/HSF1 pathway through the S-arylation of HSP90 in A431 cells: Negative regulation of the redox signal transduction pathway by persulfides/polysulfides (2017)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Sha L, Shinkai Y, Unoki T, Luong NC, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Hirose R, Akaike T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 104 ページ: 118-128
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polysulfide Na2S4 regulates the activation of PTEN/Akt/CREB signaling and cytotoxicity mediated by 1,4-naphthoquinone through formation of sulfur adducts (2017)
  • 著者名/発表者名: Abiko Yumi、Shinkai Yasuhiro、Unoki Takamitsu、Hirose Reiko、Uehara Takashi、Kumagai Yoshito
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 号: 1 ページ: 4814-4814
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04590-z
  • NAID: 120007128910
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Capture of Cadmium by Reactive Polysulfides Attenuates Cadmium-Induced Adaptive Responses and Hepatotoxicity (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Masahiro、Shinkai Yasuhiro、Unoki Takamitsu、Shim Ilseob、Ishii Isao、Kumagai Yoshito
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 30 号: 12 ページ: 2209-2217
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00278
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cadmium-mediated activation of the HSP90/HSF1 pathway regulated by reactive persulfides/polysulfides. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinaki Y,Masuda A, Akiyama M, Xian M, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Toxicolgical Sciences 巻: 156 ページ: 412-421
  • DOI: 10.1093/toxsci/kfw268
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NADPH-cytochrome P450 reductase-mediated denitration reaction of 2,4,6-trinitrotoluene to yield nitrite in mammals (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Nishihara Y, Amamiya M, Wakayama T, Li S, Kikuch T, Nakai Y, Shimojo N, Kumagai Y
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 91 ページ: 178-187
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.09.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Participation of metabolic activation of 2,4,6-trinitrotoluene to 4-hydroxylamino-2,6-dinitrotoluene in hematotoxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Li S, Kikuchi T, Kumagai Y
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 40 号: 5 ページ: 597-604
  • DOI: 10.2131/jts.40.597
  • NAID: 130005098386
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Health survey of workers in a 2,4,6-trinitrotoluene explosives factory in Fuxin, China (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Li S, Kikuchi T, Shimojo N, Kumagai Y
  • 雑誌名: Fundamental Toxicological Sciences 巻: 2 号: 4 ページ: 171-175
  • DOI: 10.2131/fts.2.171
  • NAID: 130005100438
  • ISSN: 2189-115X
  • 査読あり
• [学会発表] Cadmium-Mediated Activation of the HSP90/ HSF1 Pathway Regulated by Reactive Persulfides and Polysulfides (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Masuda A, Akiyama M, Xian M, Kumagai Y
  • 学会等名: Society of Toxicology 57th Annual Meeting
• [学会発表] カドミウムの毒性を制御する活性イオウ分子 (2018)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘
  • 学会等名: 日本薬学会 第138年会
• [学会発表] 活性イオウ分子を介したカドミウムの肝毒性の防御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、秋山雅博、鵜木隆光、石井功、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会
• [学会発表] 活性イオウ分子によるカドミウムの不活性化を介した肝毒性および生体応答の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、秋山雅博、鵜木隆光、石井功、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第44回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] 活性イオウ分子はカドミウムの不活性化を介して生体応答および肝毒性の惹起を負に制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、秋山雅博、鵜木隆光、石井功、熊谷嘉人
  • 学会等名: フォーラム2017：衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] カドミウムによるレドックスシグナル伝達経路の活性化とその制御系 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第89回日本生化学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] 活性イオウ分子によるカドミウムの毒性防御の分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第69回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] カドミウムの肝毒性に対する活性イオウ分子の防御的役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、秋山雅博、鵜木隆光、熊谷嘉人
  • 学会等名: オルガネラ研究会2016
  • 発表場所: 生理学研究所（愛知県岡崎市）
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] カドミウムによるHSP90の化学修飾を介した転写因子HSF1の活性化とその防御的役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、増田章、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第43回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-06-29
• [学会発表] NADPH-cytochrome P450 reductase- mediated denitration reaction of 2,4,6-trinitrotoluene to yield nitrite in mammals (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Kikuchi T, Kumagai Y
  • 学会等名: Society of Toxicology 55th Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-03-17
  • 国際学会
• [学会発表] トリニトロトルエンの脱ニトロ化反応におけるNADPH-チトクロムP450還元酵素の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、中井由実、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 環境化学物質の生体内運命とそれに対する防御応答の分子機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘
  • 学会等名: フォーラム2015：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-09-18
• [学会発表] カドミウムの防御応答に関わるHSP/HSF1経路の活性化と活性イオウ分子によるその制御. (2015)
  • 著者名/発表者名: 増田章、新開泰弘、熊谷嘉人
  • 学会等名: フォーラム2015：衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] カドミウムによる親電子シグナル伝達経路の活性化と活性イオウ分子による修飾 (2015)
  • 著者名/発表者名: 新開泰弘、鵜木隆光、鍜冶利幸、熊谷嘉人
  • 学会等名: 第10回メタルバイオサイエンス研究会
  • 発表場所: 名古屋国際センター（名古屋市）
  • 年月日: 2015-08-27
• [備考] 筑波大学医学医療系環境生物学研究室
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html
• [備考] 筑波大学医学医療系 環境生物学研究室
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/environmental_medicine/index.html