自己組織化ヘパリンナノ粒子が示す抗炎症作用のメカニズム

• 研究課題/領域番号: 15K08071
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山下 富義 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30243041)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ヘパリン誘導体 / 抗炎症反応 / 数理モデリング / 転写因子 / 因子分析 / マイクロアレイ解析 / テキストマイニング

研究成果の概要

抗凝固活性を消失させたヘパリンに、脂肪族アミンを結合させた誘導体を合成すると、自己組織化ナノミセル集合体を形成するだけでなく、リポポリサッカライド（LPS）刺激による炎症性サイトカインの産生を顕著に抑制する。本研究では、この抗炎症作用が他のグリコサミノグリカンでも同様に認められ、硫酸化度の高いものがより顕著であることを見出した。さらに、LPS刺激した後の各種遺伝子の発現変動の時系列データを数理モデルに基づいて解析し、転写因子活性に対する影響を定量的に評価したところ、ヘパリンナノ粒子はLPSによって活性化するTAK1-IKK-NFkappaB経路を選択的に阻害することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 多階層生体機能モデリング・シミュレーション環境を利用した薬物間相互作用の動的シミュレーション (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 富義
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 138 号: 3 ページ: 347-351
  • DOI: 10.1248/yakushi.17-00191-2
  • NAID: 130006410761
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2018-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-inflammatory Effect of Self-assembling Glycol-Split Glycosaminoglycan-Stearylamine Conjugates in Lipopolysaccharide-Stimulated Macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanamoto S, Babazada H, Sakai S, Higuchi Y, Yamashita F, Hashida M
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 4 ページ: 540-545
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00928
  • NAID: 130005530148
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 多階層生体機能モデリング・シミュレーション環境を利用した薬物間相互作用の動的シミュレーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下富義
  • 学会等名: 日本薬学会第１３７年会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス（宮城県）
  • 年月日: 2017-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-inflammatory effect of self-assembling glycol-split glycosaminoglycan-stearylamine conjugates in lipopolysaccharide-stimulated macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinya Yanamoto, Hasan Babazada, Shinya Sakai, Yuriko Higuchi, Fumiyoshi Yamashita, Mitsuru Hashida
  • 学会等名: International Symposium on Drug Delivery and Pharmaceutical Sciences: Beyond the History
  • 発表場所: 京都リサーチパーク（京都府）
  • 年月日: 2017-03-09
• [学会発表] In silico pharmacokinetics: from QSAR to system modeling (2017)
  • 著者名/発表者名: Fumiyoshi Yamashita
  • 学会等名: International Symposium on Drug Delivery and Pharmaceutical Sciences: Beyond the History
  • 発表場所: 京都リサーチパーク（京都府）
  • 年月日: 2017-03-09
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物間相互作用のin silico予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下富義
  • 学会等名: 第37回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 米子市文化ホール（鳥取県）
  • 年月日: 2016-12-02
  • 招待講演
• [学会発表] コンピューターサイエンスがもたらす薬剤学研究のイノベーション (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下富義
  • 学会等名: 第21回創剤フォーラム若手研究会
  • 発表場所: 東京大学薬学部（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-11-28
  • 招待講演