HSAを基盤としたNOやH2Sの輸送システムの解明とその臨床応用

• 研究課題/領域番号: 15K08076
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 徳島大学 (2016-2017); 熊本大学 (2015)
• 研究代表者: 異島 優 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 准教授 (00457590)
• 連携研究者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ヒト血清アルブミン / 活性イオウ / 一酸化窒素 / 酸化ストレス疾 / 美白作用 / 酸化ストレス疾患 / 活性イオウ種 / Polysulfur / 抗酸化作用 / タンパク凝集

研究成果の概要

本研究は、『HSA による生理活性ガスの内因的な輸送システムの全容解明とその臨床応用』を二大柱とし、NO による修飾（Cys-SNO）やH2S による修飾（Cys－SSH）の生成メカニズムの解明を行ってきた。その結果、NOとH2Sの間に、生理活性ガス分子間のクロストークが存在することが推察された。また、Cys-SSHを測定する中で、新規に開発した測定方法により、HSAには多量にCys-SSS-Cysが存在すること、さらには、このCys-SSS-Cysは酸化ストレスに鋭敏に反応し、病態初期から変動することも明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Thioredoxin-albumin fusion protein prevents copper enhanced zinc-induced neurotoxicity via its antioxidative activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka KI, Shimoda M, Chuang VTG, Nishida K, Kawahara M, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T, Ishima Y.
  • 雑誌名: Int J Pharm. 巻: 535 号: 1-2 ページ: 140-147
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.11.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dual therapeutic effects of an albumin-based nitric oxide donor on two experimental models of chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Oshiro S, Ishima Y, Maeda H, Honda N, Bi J, Kinoshita R, Ikeda M, Iwao Y, Imafuku T, Nishida K, Miyamura S, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 107 号: 3 ページ: 848-855
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2017.10.023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel S-sulfhydrated human serum albumin preparation suppresses melanin synthesis, (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Kinoshita R, Chuang VTG, Tasaka N, Matsuo N, Watanabe H, Shimizu T, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T,
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 14 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.redox.2017.10.007
  • NAID: 120007029979
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Improved anticancer effects of albumin-bound paclitaxel nanoparticle via augmentation of EPR effect and albumin-protein interactions using S-Nitrosated Human Serum Albumin Dimer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Chuang VTG, Nakamura H, Fang J, Watanabe H, Shimizu T, Okuhira K, Ishida T, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biomaterials. 巻: 140 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2017.06.021
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Apoptosis induction of Poly-S-nitrosated human serum albumin in resistant solid tumor under hypoxia can be restored by phosphodiesterase 5 inhibition (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Ishima Y, Chuang VTG, Ikeda T, Kinoshita R, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: S1089-8603 ページ: 30269-5
  • DOI: 10.1016/j.niox.2017.04.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach (2017)
  • 著者名/発表者名: keda, M. Ishima, Y. Shibata, A. Chuang, V. T. G. Sawa, T. Ihara, H. Watanabe, H. Xian, M. Ouchi, Y. Shimizu, T. Ando, H. Ukawa, M. Ishida, T. Akaike, T. Otagiri, M. Maruyama, T.
  • 雑誌名: Analytica Chimica Acta 巻: 969 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.aca.2017.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Albumin-Based Nitric Oxide Traffic System for the Treatment of Intractable Cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 40 号: 2 ページ: 128-134
  • DOI: 10.1248/bpb.b16-00867
  • NAID: 130005308413
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ドラッグデリバリーシステム担体としてのヒト血清アルブミン (2016)
  • 著者名/発表者名: 10.Ishima Y, Maruyama T
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 136 号: 1 ページ: 39-47
  • DOI: 10.1248/yakushi.15-00227-1
  • NAID: 130005115184
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2016-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutants and molecular dockings reveal that the primary L-thyroxine binding site in human serum albumin is not the one which can cause familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kragh-Hansen U, Minchiotti L, Coletta A, Bienk K, Galliano M, Schiott B, Iwao Y, Ishima Y, Otagiri M
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1860 号: 4 ページ: 648-660
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human serum albumin hydropersulfide is a potent reactive oxygen species scavenger in oxidative stress conditions such as chronic kidney disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Ishima Y, Ikeda M, Sato H, Imafuku T, Chuang VT, Ouchi Y, Abe T, Watanabe H, Ishida T, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 479 号: 3 ページ: 578-583
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.09.113
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] S-Nitrosated human serum albumin dimer as novel nano-EPR enhancer applied to macromolecular anti-tumor drugs such as micelles and liposomes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R, Ishima Y, Ikeda M, Kragh-Hansen U, Fang J, Nakamura H, Chuang VT, Tanaka R, Maeda H, Kodama A, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 217 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.08.036
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nitration of indoxyl sulfate facilitates its cytotoxicity in human renal proximal tubular cells via expression of heme oxygenase-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Narisoko T, Kragh-Hansen U, Kotani S, Nakajima M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 465 号: 3 ページ: 481-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.08.043
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pleiotropic Effects of Levofloxacin, Fluoroquinolone Antibiotics, against Influenza Virus-Induced Lung Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Enoki Y, Ishima Y, Tanaka R, Sato K, Kimachi K, Shirai T, Watanabe H, Chuang VT, Fujiwara Y, Takeya M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 6 ページ: e0130248-e0130248
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0130248
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Poly-S-nitrosated human albumin enhances the antitumor and antimetastasis effect of bevacizumab, partly by inhibiting autophagy through the generation of nitric oxide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Inoue A, Fang J, Kinoshita R, Ikeda M, Watanabe H, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 2 ページ: 194-200
  • DOI: 10.1111/cas.12577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polythiol-containing, recombinant mannosylated-albumin is a superior CD68+/CD206+ Kupffer cell-targeted nano-antioxidant for the treatment of two acute hepatitis models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Hirata K, Watanabe H, Ishima Y, Chuang VT, Taguchi K, Inatsu A, Kinoshita M, Tanaka M, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 352 号: 2 ページ: 244-257
  • DOI: 10.1124/jpet.114.219493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 自然抗体としてのanti-PEG IgMがDoxilの血中濃度に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久保幸代、清水太郎、鵜川真実、藤本麻葉、松本陽子、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 毛髪ケラチンに存在する活性イオウの発見と酸化ストレス応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田坂菜々美、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ポリスルフィド運搬体としてのヒト血清アルブミン (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、清水太郎、居原秀、赤池孝章、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 毛髪中に存在する活性イオウの発見とその生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田坂菜々美、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 新規抗がん剤としての活性イオウ付加アルブミンの設計 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松尾菜々、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 第56回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [学会発表] 酸化ストレスに応答するポリスルフィド化血清タンパク質の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] ヒト血清アルブミンにおける活性イオウの検出と機能解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、田坂菜々美、清水太郎、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 毛髪中における活性イオウの検出とその生物活性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田坂菜々美、池田真由美、清水太郎、異島優、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 活性イオウトラフィックタンパク質としてのヒト血清アルブミンの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池田真由美、異島優、田坂菜々美、清水太郎、渡邊博志、小田切優樹、丸山徹、石田竜弘
  • 学会等名: 日本薬剤学会第32年会
• [学会発表] 酸化ストレス早期発見に向けた血清パースルフィド定量の有用性評価 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田 真由美、異島 優、渡邉 博志、石田 竜弘、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第33回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 鹿児島大学 群元キャンパス「鹿児島県・鹿児島市」
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] 肝クッパー細胞指向性インターフェロンα2bの設計と肝保護効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 皆吉 勇紀、前田 仁志、渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第33回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 鹿児島大学 群元キャンパス「鹿児島県・鹿児島市」
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] S-ニトロソ化α1-酸性糖タンパク質によるガン治療への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松坂 幸太朗、異島 優、木下 遼、渡邉 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第33回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 鹿児島大学 群元キャンパス「鹿児島県・鹿児島市」
  • 年月日: 2016-12-03
• [学会発表] NASH病態におけるDDS戦略の限界と一酸化窒素による治療抵抗性の克服 (2016)
  • 著者名/発表者名: 前田 仁志、異島 優、皆吉 勇紀、一水 翔太、柳澤 洋輝、 渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第38回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋市立大学大学院薬学研究科・薬学部「愛知県・名古屋市」
  • 年月日: 2016-11-17
• [学会発表] S-Nitrosated human serum albumin dimer as a novel nano EPR enhancer applied to nanotechnology based anticancer drugs (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kinoshita, Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda,Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 2016Controlled Release Society Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: Seattle (USA)
  • 年月日: 2016-07-17
  • 国際学会
• [学会発表] UW SOLUTION IMPROVED WITH HIGH ANTI-APOPTOTIC ACTIVITY BY S-NITROSATED HUMAN SERUM ALBUMIN (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu Ishima, Takuya Shinagawa, Shinji Yoneshige, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 16th Annual Scientific Meeting of the Nitric Oxide Society of Japan
  • 発表場所: 仙台国際センター「宮城県・仙台市」
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] S-Nitrosated human serum albumin dimer as a novel nano EPR enhancer applied to nanotechnology-based anticancer drug (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryo kinoshita, Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Ryo kinoshita(D2), Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 発表場所: 仙台国際センター「宮城県・仙台市」
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-tumor effect of Poly-S-nitrosated Human Serum Albumin is enhanced by phosphodiesterase 5 inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ikeda, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Hiroshi Watanabe, Tsuyoshi Ikeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Ryo kinoshita(D2), Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 発表場所: 仙台国際センター「宮城県・仙台市」
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Sulfide Anti-Oxidant Buffer Enables Polysulfur to Be Detected by Methylene Blue Assay (2016)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ikeda, Yu Ishima, Motonori Shibata, Hiroshi Watanabe, Ming Xian, Yuya Ouchi, Takaaki Akaike, Toru Maruyama
  • 学会等名: Ryo kinoshita(D2), Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 発表場所: 仙台国際センター「宮城県・仙台市」
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic potential of S-nitrosated α1-acid glycoprotein as a novel antibacterial agent (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Matsusaka, Yu Ishima, Kaori Watanabe, Hiroshi Watanabe, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Ryo kinoshita(D2), Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 発表場所: 仙台国際センター「宮城県・仙台市」
  • 年月日: 2016-05-20
  • 国際学会
• [学会発表] S-ニトロソ化 α1-酸性糖タンパク質による癌治療への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松坂幸太朗、異島 優、木下 遼、渡邊博志、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第31回年会
  • 発表場所: 長良川国際会議場「岐阜県・岐阜市」
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] PEGリポソームへのアルブミン修飾は、抗PEG抗体の産生を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 仁王、異島 優、清水 太郎、石田 竜弘
  • 学会等名: 中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 就実大学「岡山県・岡山市」
• [学会発表] S-Nitrosated human serum albumin dimer as novel nano EPR enhancer applied to nano-anticancer drugs (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kinoshita, Yu Ishima, Mayumi Ikeda, Jun Fang, Hiroshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2015
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-11-25
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-tumor effect of Poly-S-nitrosated Human Serum Albumin is enhanced by phosphodiesterase 5 inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ikeda, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Hiroshi Watanabe, Tsuyoshi Ikeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2015
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
  • 年月日: 2015-11-25
  • 国際学会
• [学会発表] タンパク製剤を利用した酸化ストレス関連疾患への応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第29回 日本キチン・キトサン学会大会
  • 発表場所: 東海大学熊本校舎、熊本
  • 年月日: 2015-08-20
  • 招待講演
• [学会発表] Poly-S-二トロソ化ヒト血清アルブミンのHIF-1alpha抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 異島 優、井上 亜希、小田切 優樹、渡邊 博志、丸山 徹
  • 学会等名: 第31回 日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] 高分子抗癌剤治療における新規ナノEPR増強剤としての一酸化窒素付加アルブミン二量体の有用性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 異島 優、木下 遼、池田 真由美、渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第15回 日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター、大阪
  • 年月日: 2015-06-27
• [図書] Albumin in Medicine (2016)
  • 著者名/発表者名: Masaki Otagiri, Victor Tuan Giam Chuang, Yu IShima
  • 総ページ数: 277
  • 出版者: Springer
• [備考] 徳島大学大学院医歯薬学研究部 薬物動態制御学分野
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/ykz/
• [備考] 徳島大学薬学部薬物動態制御学
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/ph/faculty/labo/ykz/
• [備考] 熊本大学薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/index.html
• [産業財産権] 美白化粧料、及びそれに含まれるアルブミン系化合物の製造方法 (2017)
  • 発明者名: 丸山徹、池田真由美、異島優、水田夕稀
  • 権利者名: 丸山徹、池田真由美、異島優、水田夕稀
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-019852
  • 出願年月日: 2017