原発性肝細胞癌に対する薬物動態に基づく新規治療法および新規バイオマーカーの開発

• 研究課題/領域番号: 15K08077
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浪崎 正 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (20526850)
• 研究分担者: 野口 隆一 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員 (30423908) ; 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40336855) ; 北出 光輝 奈良県立医科大学, 医学部, 学内講師 (40526795)
• 連携研究者: 守屋 圭 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (40526852)
• 研究協力者: 西村 典久 奈良県立医科大学, 医学部附属病院, 研究員
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 胆汁酸 / 肝線維化 / 肝癌 / OCT1 / FXR / farnesoid X receptor / ウルソデオキシコール酸

研究成果の概要

アンギオテンシン2受容体阻害薬(ARB)及びFXR作動薬併用によるNASH肝線維化進展抑制効果及び作用機序を検討した。CDAA食NASHモデルにARB及びINT747を投与した。両薬剤の肝線維化、活性化肝星細胞(Ac-HSC)、肝TGFβ、TLR4mRNAに対する効果を比較検討した。またin vitroで両薬剤のAc-HSC増殖に及ぼす影響を検討した。各単剤投与群では対照群に比し肝線維化が抑制され、併用群ではより強い抑制効果を認めた。In vitroでは、Ac-HSC増殖はARB及び併用群で有意に抑制されていた。両薬剤の併用はNASHに対する有効な新規治療法になり得る。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of combined farnesoid X receptor agonist and angiotensin Ⅱtipe 1 receptor blocker on hepatic fibrosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T. Moriya K, Kitade M, Takeda K, Kaji K, Okura Y, Shimozato N. Sato S, Nishimura N, Seki K, Kawaratani H, Takaya H, Sawada Y, Akahane T, Saikawa S, Nakanishi K, Kubo T, Furukawa M, Noguchi R, Asada K, Kitagawa K, Ozutsumi T, Tsuji Y, Kaya H Yoshiji
  • 雑誌名: Hepatol commun. 巻: 1 号: 9 ページ: 928945-928945
  • DOI: 10.1002/hep4.1104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study Identifies TLL1 Variant Associated With Development of Hepatocellular Carcinoma After Eradication of Hepatitis C Virus Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: - 号: 6 ページ: 1383-1394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.01.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical significance of the Scheuer histological staging system for primary biliary cholangitis in Japanese patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Kawaratani H, Takeda K, Okura Y, Takaya H, Nishimura N, Seki K, Kaji K, Sato S, Sawada Y, Yamao J, Mitoro A, Uejima M, Mashitani T, Shimozato N, Nakanishi K, Furukawa M, Saikawa S, Kubo T, Yoshiji H.
  • 雑誌名: Eur J Gastroenterol Hepatol. 巻: 29 ページ: 23-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined treatment with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (sitagliptin) and angiotensin-II type 1 receptor blocker (losartan) suppresses progression in a non-diabetic rat model of steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okura Y,Yoshiji H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: Dec28 号: 12 ページ: 1317-1328
  • DOI: 10.1111/hepr.12860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effects of combined ursodeoxycholic acid and angiotensin-II type 1 receptor blocker on hepatic fibrogenesis in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Noguchi R, Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Nishimura N, Takeda K, Okura Y, Kawaratani H, Takaya H, Seki K, Yoshiji H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ 巻: ５１ 号: 2 ページ: 162-72
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1104-x
  • 査読あり
• [学会発表] Effect of nalfurafine hydrochloride for refractory pruritus in patients with primary biliary cholangitis: a multicenter, postmarketing single-arm, prospective study (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi M, Tanaka A, Namisaki T, Abe M, Takahashi A, Honda A, Matsuzaki Y, Ohira H, Yoshiji H, Takikawa H
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] Biochemical response to ursodeoxycholic acid predicts histologic primary ciliary cholangitis progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Fujinaga Y, Moriya K, Kitade M, Kaji K, Kawaratani H, Seki K, Takaya H, Sato S, Sawada Y, Akahane T, Yoshji H
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] Are the Globe and UK-PBC scrore also effective for predicting risk in patients treated with bezafibrate in addition to ursodeoxycholic acid?:A validation study in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Komori A, Abe M, Inao M, Namisaki T, Hashimoto N, Kawata K, Takahashi A, Ninomiya M, Honda A, Hong-Hon K, Arakawa M, Yamagiwa S, Joshita S, Sato K, Kaneko A, Kikuchi K, Itakura J, Nomura T, Kakisaka K, Yoshji H, and et al.
  • 学会等名: EASL
  • 国際学会
• [学会発表] Biochemical response to ursodeoxycholic acid predicts histologic primary biliary cholangitis progression (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujinaga Y, Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Kawaratani H, Kaji K, Okura Y, Seki K, Takaya H, Sawada Y, Akahane T, Nishimura N, Sato S, Shimozato N, Saikawa S, Nakanishi K, Kubo T, Furukawa M, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Beneficial effects of combined farnesoid X receptor agonist(INT747) and dipeptidyl peptidase-4 inhibitor(sitagliptin) on hepatic fibrogenesis in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimozato N, Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Takeda K, Kawaratani H, Kaji K, Okura Y, Takaya H, Sawada Y, Nishimura N, Sato S, Saikawa S, Seki K, Furukawa M, Nakanishi K, Kubo T, Yoshiji H
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Bezafibrate improves GLOBE and UK-PBC scores and long-term outcomes in patients with primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Tanak A, Komori A, Abe M, Inao M, Moshida S, Namisaki T, Yoshiji H, Hashimoto N, Kawata K, Takahashi A, Ohira H, and et al.
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Pruritus, dryness, fatigue and health-related quality of life in Japanese patients with primaty biliaty cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi M, Tanaka A, Abe M, Namisaki T, Yoshiji H, Takahashi A, Ohira H, Komori A, Yamagiwa S, and et al.
  • 学会等名: AASLD
  • 国際学会
• [学会発表] Combination treatment of dipeptidyl peptidase IV inhibitor and angiotensin-II type 1 receptor blocker attenuates progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Sato, Tadashi Namisaki, Kosuke Kaji, Norihisa Nishimura, Yasushi Okura, Ryuichi Noguchi, Kosuke Takeda, Kei Moriya, Mitsuteru Kitade, Kenichiro Seki, Hiroaki Takaya, Hideto Kawaratani, Yasuhiko Sawada, Naotaka Shimozato, Keisuke Nakanishi, Hitoshi Yoshiji
  • 学会等名: アメリカ肝臓学会
  • 発表場所: ボストン US
  • 年月日: 2016-11-11
• [学会発表] Antifibrotic effects of combined treatment with Farnesoid X receptor agonist and angiotensin-II type1 receptor blocker on hepatic fibrogenesis in the rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Namisaki, Yasushi Okura, Shinya Sato, Ryuichi Noguchi, Kei Moriya, Mitsuteru Kitade, Kosuke Takeda, Yosuke Aihara, Norihisa Nishimura, Yasuhiko Sawada, Kenichiro Seki, Hideto Kawaratani, Kosuke Kaji, Hitoshi Yoshiji.
  • 学会等名: ヨーロッパ肝臓学会
  • 発表場所: バルセロナ スペイン
  • 年月日: 2016-04-13
• [産業財産権] FXRアゴニストとARBの組み合わせ医薬 (2017)
  • 発明者名: 浪崎正
  • 権利者名: 浪崎正
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] FXRアゴニストとARBの組み合わせ医薬 (2017)
  • 発明者名: 浪崎正
  • 権利者名: 浪崎正
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017
  • 外国
• [産業財産権] [PCT出願] PCT/JP2017/012448 (2017)
  • 発明者名: 浪崎 正、吉治 仁志
  • 権利者名: 大日本住友製薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-27
  • 外国
• [産業財産権] [台 湾出願] 106110180 (2017)
  • 発明者名: 浪崎 正、吉治 仁志
  • 権利者名: 大日本住友製薬株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017-03-27
  • 外国
• [学会・シンポジウム開催] 第25回アジア太平洋肝臓病学会議年次総会（APASL2016 ... (2016)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-02-20