慢性骨髄性白血病における分子標的治療薬耐性機序の解明とその耐性克服薬の開発

• 研究課題/領域番号: 15K08116
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 西田 升三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40208187)
• 連携研究者: 椿 正寛 近畿大学, 薬学部, 准教授 (30434856) ; 武田 朋也 近畿大学, 薬学部, 助教 (20734031)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / イマチニブ / BCR-ABL阻害薬 / イマチニブ耐性

研究成果の概要

ヒト慢性骨髄性白血病細胞においてイマチニブ耐性株を樹立し、耐性獲得機序の解析を行い、MET活性化に基づくバイパスシグナル伝達経路が関与することを見出した。さらに、METを阻害する分子標的薬によりイマチニブ耐性を克服することを明らかにした。以上の結果は、臨床におけるイマチニブ耐性慢性骨髄性白血病出現時における治療に貢献できる可能性が考えられる。
なお、本研究成果は主な発表論文の項に全てまとめてある。

研究成果

• [雑誌論文] Bavachin induces the apoptosis of multiple myeloma cell lines by inhibiting the activation of nuclear factor kappa B and signal transducer and activator of transcription 3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Tsubaki M, Tomonari Y, Kawashima K, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida Ｓ.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 100 ページ: 486-494
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2018.02.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] The MIP-1α autocrine loop contributes to decreased sensitivity to anticancer drugs. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Mashimo K, Koumoto YI, Hoshida S, Itoh T, Imano M, Satou T, Sakaguchi K, Nishida S.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 233 号: 5 ページ: 4258-4271
  • DOI: 10.1002/jcp.26245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rebamipide suppresses 5-fluorouracil-induced cell death via the activation of Akt/mTOR pathway and regulates the expression of Bcl-2 family proteins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Asano RT, Matsuda T, Fujimoto SI, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Toxicol In Vitro. 巻: 46 ページ: 284-293
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2017.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pioglitazone inhibits cancer cell growth through STAT3 inhibition and enhanced AIF expression via a PPARγ-independent pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Kawashima K, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: J Cell Physiol. 巻: 233 号: 4 ページ: 3638-3647
  • DOI: 10.1002/jcp.26225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins induce apoptosis through inhibition of Ras signaling pathways and enhancement of Bim and p27 expression in human hematopoietic tumor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara D, Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Koumoto YI, Sakaguchi K, Nishida S.
  • 雑誌名: Tumour Biol. 巻: 39 ページ: 0-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contributions of MET activation to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Sakai K, Itoh T, Imano M, Nakayama T, Nishio K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8 号: 24 ページ: 38717-38730
  • DOI: 10.18632/oncotarget.16314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The sensitivity of head and neck carcinoma cells to statins is related to the expression of their Ras expression status, and statin-induced apoptosis is mediated via suppression of the Ras/ERK and Ras/mTOR pathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Fujiwara D, Takeda T, Kino T, Tomonari Y, Itoh T, Imano M, Satou T, Sakaguchi K, Nishida S.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol. 巻: 44 号: 2 ページ: 222-234
  • DOI: 10.1111/1440-1681.12690
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contributions of MET activation to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor resistance in chronic myeloid leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Sakai K, Itoh T, Imano M, Nakayama T, Nishio K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: In press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mangiferin, a novel nuclear factor kappa B-inducing kinase inhibitor, suppresses metastasis and tumor growth in a mouse metastatic melanoma model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Tsubaki M, Sakamoto K, Ichimura E, Enomoto A, Suzuki Y, Itoh T, Imano M, Tanabe G, Muraoka O, Matsuda H, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol. 巻: 306 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1016/j.taap.2016.07.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mangiferin enhances the sensitivity of human multiple myeloma cells to anticancer drugs through suppression of the nuclear factor κB pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Tsubaki M, Kino T, Kawamura A, Isoyama S, Itoh T, Imano M, Tanabe G, Muraoka O, Satou T, Nishida S
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 48 号: 6 ページ: 303-309
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3470
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RANK-RANKL interactions are involved in cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma cell lines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Yoshizumi M, Ueda E, Itoh T, Imano M, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Tumour Biol. 巻: 37 号: 7 ページ: 9099-9110
  • DOI: 10.1007/s13277-015-4761-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mangiferin induces apoptosis in multiple myeloma cell lines by suppressing the activation of nuclear factor kappa B-inducing kinase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda T, Tsubaki M, Kino T, Yamagishi M, Iida M, Itoh T, Imano M, Tanabe G, Muraoka O, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Chem Biol Interact. 巻: 251 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.cbi.2016.03.018
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Statins inhibited the MIP-1α expression via inhibition of Ras/ERK and Ras/Akt pathways in myeloma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Mashimo K, Takeda T, Kino T, Fujita A, Itoh T, Imano M, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 78 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2015.12.017
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Statins improve survival by inhibiting spontaneous metastasis and tumor growth in a mouse melanoma model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Kino T, Obata N, Itoh T, Imano M, Mashimo K, Fujiwara D, Sakaguchi K, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res. 巻: 5 ページ: 3186-3197
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of survivin via activation of ERK1/2, Akt, and NF-κB plays a central role in vincristine resistance in multiple myeloma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsubaki M, Takeda T, Ogawa N, Sakamoto K, Shimaoka H, Fujita A, Itoh T, Imano M, Ishizaka T, Satou T, Nishida S.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 39 号: 4 ページ: 445-52
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2015.01.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 新規NF-kappaB/STAT3 阻害剤による多発性骨髄腫でのアポトーシス誘導機構の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 小泉 翔太郎, 椿 正寛, 武田 朋也, 浅野 良太, 川島 啓司, 西田 升三.
  • 学会等名: 日本薬学会第138回年会
• [学会発表] Statins によるRas/ERK 及びRas/mTOR 経路阻害を介した造血器系腫瘍でのアポトーシス誘導機序. (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 麻祐, 椿 正寛, 武田 朋也, 友成 佳加, 西田 升三.
  • 学会等名: 第67回日本薬学会近畿支部総会・大会
• [学会発表] MET/ERK and MET/JNK pathways is involved with imatinibresistance in chronic myeloid leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masanobu Tsubaki, Tomoya Takeda, Yu-ichi Koumoto, Shin-ichiro Fujimoto, Shozo Nishida.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] PioglitazoneはSTAT3阻害を介してSurvivinの発現低下及びAIFの発現増加によりアポトーシスを誘導する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅野 良太, 椿 正寛, 武田 朋也, 友成 佳加, 藤原 大一朗, 阪口 勝彦, 西田 升三.
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 多発性骨髄腫でのMIP-1alphaオートクラインは抗がん剤の感受性を低下させ抗がん剤耐性に寄与する. (2017)
  • 著者名/発表者名: 河本 雄一, 椿 正寛, 武田 朋也, 友成 佳加, 浅野 良太, 川島 啓司, 眞下 恵次, 阪口 勝彦, 西田 升三.
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] MET activation is involved with imatinib-resistance in chronic myeloid leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、木野 稔己、友成 佳加、藤本 伸一郎、西田 升三.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ耐性にMET活性化が関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 椿 正寛、武田 朋也、木野 稔己、友成 佳加、眞下 恵次、藤原 大一朗、藤本 伸一郎、阪口 勝彦、山添 譲、西田 升三.
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-31