グローバル臨床分離株ライブラリー構築を主軸としたHIV Env多様性対策研究

• 研究課題/領域番号: 15K08125
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 原田 恵嘉 国立感染症研究所, エイズ研究センター, 主任研究官 (30508643)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: HIV / AIDS / 抗HIV阻害剤 / 抗HIV療法 / 耐性誘導 / 臨床分離株

研究成果の概要

本研究は、「グローバル臨床分離ウイルスライブラリー」、「侵入阻害剤ライブラリー」および「in vitro耐性誘導システム」を用いて、HIV-1 Env多様性への対策を試みることを主目的として行った。結果、新たなEnv共通性領域として、Env gp120-Env gp41境界領域を明らかにすることができた。加えて、これら新規阻害剤の選択圧により、Envの画一化が進むことも認められた。さらに、Envを追い込むための、阻害剤の至適ペア解析に加えて、抗HIV中和抗体も含めた網羅的な至適ペアの解析も進めることもできた。

研究成果

• [雑誌論文] Driving HIV-1 into a Vulnerable Corner by Taking Advantage of Viral Adaptation and Evolution (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada and Kazuhisa Yoshimura
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 8: 390 ページ: 390-390
  • DOI: 10.3389/fmicb.2017.00390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biphasic CD8+ T-cell defense in elite SIV control by acute-phase passive neutralizing antibody immunization (2016)
  • 著者名/発表者名: Iseda S, Takahashi N, Poplimont H, Nomura T, Seki S, Nakane T, Nakamura M, Shi S, Ishii H, Furukawa S, Harada S, Naruse TK, Kimura A, Matano T, Yamamoto H
  • 雑誌名: J Virol 巻: 90 号: 14 ページ: 6276-6290
  • DOI: 10.1128/jvi.00557-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel dual luciferase assay for the simultaneous monitoring of HIV infection and cell viability (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitsuki Y-y, Yamamoto T, Mizukoshi F, Momota M, Terahara K, Yoshimura K, Harada S, Tsunetsugu-Yokota Y
  • 雑誌名: Journal of Virological Methods 巻: 231 ページ: 25-33
  • DOI: 10.1016/j.jviromet.2016.02.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Small-Molecule CD4 Mimics Containing Mono-cyclohexyl Moieties as HIV Entry Inhibitors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nami Ohashi1, Shigeyoshi Harada, Takaaki Mizuguchi1, Yu Irahara1, Yuko Yamada, Misato Kotani, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura, Hirokazu Tamamura.
  • 雑誌名: Chem Med Chem 巻: 19 号: 8 ページ: 940-946
  • DOI: 10.1002/cmdc.201500590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A minimally cytotoxic CD4 mimic as an HIV entry inhibitor (2016)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Mizuguchi, Shigeyoshi Harada, Tomoyuki Miura, Nami Ohashi, Tetsuo Narumi, Hiromi Mori, Yu Irahara, Yuko Yamada, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura, Hirokazu Tamamura
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 26 号: 2 ページ: 397-400
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.11.103
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of the Maraviroc-Resistant Mutation M434I in the C4 Region of HIV-1 gp120 on Sensitivity to Antibody-Mediated Neutralization (2016)
  • 著者名/発表者名: Samatchaya Boonchawalit, Shigeyoshi Harada, Noriko Shirai, Hiroyuki Gatanaga, Shinichi Oka, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 69 号: 3 ページ: 236-243
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2015.310
  • NAID: 130005151997
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fibrocytes differ from macrophages but can be infected with HIV-1. (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Hashimoto, H. Nasser, F. Bhuyan, N. Kuse, Y. Satou, S. Harada, K. Yoshimura, J. Sakuragi, K. Monde, Y. Maeda, S. Welbourn, K. Strebel, E.W.A. El-Wahab, M. Miyazaki , S. Hattori, N. Chutiwitoonchai, M. Hiyoshi, S. Oka, M. Takiguchi, S. Suzu.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 195 号: 9 ページ: 4341-4350
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500955
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Synergistic anti-HIV effect of combination of a novel entry inhibitor and NAbs (2018)
  • 著者名/発表者名: HARADA S, MATANO T, YOSHIMURA K
  • 学会等名: 20th International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim and Meetings of the AIDS (Joint with Immunology Board)
  • 国際学会
• [学会発表] 網羅的Env標的阻害剤ライブラリーの構築-2 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 野村渉, 鳴海哲夫, 横山勝, 前田賢次, 林宏典, 紺野奇重, 引地優太, 佐藤裕徳, 玉村啓和, 俣野哲朗, 吉村和久
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会・総会
• [学会発表] Identification of novel HIV-1 Env inhibitors by structure-based in silico screening (2017)
  • 著者名/発表者名: HARADA S, YOKOYAMA M, OGIHARA K, HIKICHI Y, SATO H, NARUMI T, MATANO T, YOSHIMURA K
  • 学会等名: 18th Kumamoto AIDS Seminar, Kumamoto
  • 国際学会
• [学会発表] Discovery of novel bifunctional HIV-1 entry inhibitors using structure-based in silico screening (2017)
  • 著者名/発表者名: HARADA S, YOKOYAMA M, OGIHARA K, HIKICHI Y, SATO H, NARUMI T, MATANO T, YOSHIMURA K
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japanese Society for Virology
• [学会発表] Bi-functional entry inhibitors sensitize macaque-tropic human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1mt) to antibodies generated in HIV-1mt-infected macaques (2017)
  • 著者名/発表者名: HARADA S, HIKICHI Y, SEKI Y, SAITO A, YOSHIDA T, ODE H, IWATANI Y, YASUTOMI Y, MIURA T, MATANO T, AKARI H, YOSHIMURA K
  • 学会等名: 35th Annual Symposium on Nonhuman Primate Models for AIDS (NHP2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and properties of novel soluble bifunctional CD4-mimetic small molecules containing pyridine moiety (2017)
  • 著者名/発表者名: HARADA S, KONNO K, HIKICHI Y, MATSUOKA S, M ATANO T, TAMAMURA H, YOSHIMURA K
  • 学会等名: 9th IAS Conference on HIV Science (IAS 2017)
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of novel HIV-1 gp120 CD4 binding site inhibitors using structure-based in silico screening (2017)
  • 著者名/発表者名: HARADA S, YOKOYAMA M, OGIHARA K, HIKICHI Y, SATO H, NARUMI T, MATANO T, YOSHIMURA K
  • 学会等名: 42nd Annual Meeting of Cold Spring Harbor Laboratory on Retroviruses
  • 国際学会
• [学会発表] Bifunctional抗HIV侵入阻害剤ライブラリーの構築およびその最新知見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 引地優太, 俣野哲朗, 吉村和久
  • 学会等名: 第19回 白馬シンポジウム
• [学会発表] Structure-based virtual screeningによる新規bifunctional抗HIV侵入阻害剤の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 荻原香澄, 横山勝, 引地優太, 佐藤裕徳, 俣野哲朗, 鳴海哲夫, 吉村和久
  • 学会等名: 第27回 抗ウイルス療法学会総会,
• [学会発表] 網羅的Env標的阻害剤ライブラリーの構築-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 野村渉, 鳴海哲夫, 横山勝, 前田賢次, 林宏典, 荻原香澄, 石田有佑, 引地優太, 佐藤裕徳, 玉村啓和, 俣野哲朗, 吉村和久
  • 学会等名: 第30回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 2016-11-24
• [学会発表] 6.Detection of potency and breadth of anti-HIV-1 neutralizing antibodies in two macaque-tropic HIV-1 infected cynomolgus monkeys that were different response by CD8 depletion (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Akatsuki Saito, Yohei Seki, Yasuhiro Yasutomi, Tomoyuki Miura, Tetsuro Matano, Hirofumi Akari, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 2nd Kumamoto IRCMS International Symposium and 17th Kumamoto AIDS Seminar, Kumamoto
  • 発表場所: Kumamoto
  • 年月日: 2016-10-31
  • 国際学会
• [学会発表] Development of novel bifunctional entry inhibitors that target non-CD4-binding site of HIV-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Kasumi Ogihara, Yuta Hikichi, Tetsuro Matano, Tetsuo Narumi, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the Japanese Society for Virology
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2016-10-23
• [学会発表] Design, Synthesis, and Antiviral Activity of Novel Bifunctional CD4-Mimetic Small Molecules Containing Mono-Cyclohexyl Moieties, YIR-819 and YIR-821 (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Yu Irahara, Yuta Hikichi, Nami Ohashi, Wataru Nomura, Shuzo Matsushita, Tetsuro Matano, Hirokazu Tamamura, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: HIVR4P 2016
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Comparison of plasma neutralizing antibodies in two macaque-tropic HIV-1 infected macaques that were different response by CD8 depletion (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Yohei Seki, Yasuhiro Yasutomi, Tomoyuki Miura, Tetsuro Matano, Hirofumi Akari, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 34th Annual Symposium on Nonhuman Primate Models for AIDS (NHP2016),
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] 作用部位の異なるEnv標的阻害剤ライブラリーの構築およびその最新知見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 引地優太, 俣野哲朗, 吉村和久
  • 学会等名: 第18回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 山梨県北杜市
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] CD4 mimicと結合領域が異なる新規bifunctional抗HIV侵入阻害剤の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉, 荻原香澄, 俣野哲朗, 鳴海哲夫, 吉村和久
  • 学会等名: 第26回 抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2016-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular Dynamics of the CD4-Mimetic Resistant HIV-1 Gp120 by MD Simulation (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Masaru Yokoyama, Shuzo Matsushita, Hironori Sato, Tetsuro Matano, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 23th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2016)
  • 発表場所: Boston, MA, U.S.A.
  • 年月日: 2016-02-22
  • 国際学会
• [学会発表] CD4類似低分子化合物誘導体（CD4MCs）の耐性機序解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉、横山勝、佐藤裕徳、松下修三、俣野哲朗、玉村啓和、吉村和久
  • 学会等名: 第29回 日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-30
• [学会発表] Design, synthesis and virological evaluation of novel CD4-mimetic small molecules (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Yu Irahara, Hirokazu Tamamura, Shuzo Matsushita, Tetsuro Matano, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 第63回 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Detection of potency and breadth of HIV-1 neutralizing antibodies in macaque-tropic HIV-1 infected cynomolgus monkeys using novel test panel viruses (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Akatsuki Saito, Takeshi Yoshida, Yohei Seki, Yuji Watanabe, Yasumasa Iwatani, Yasuhiro Yasutomi, Tomoyuki Miura, Tetsuro Matano, Hirofumi Akari, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: 33rd Annual Symposium on Nonhuman Primate Models for AIDS
  • 発表場所: Monterey, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2015-10-13
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic and molecular dynamics studies of the NBD-556, YYA-021 and JRC-II-191 binding to the wild type and mutant HIV-1 gp120 (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigeyoshi Harada, Masaru Yokoyama, Shuzo Matsushita, Hironori Sato, Kazuhisa Yoshimura
  • 学会等名: The 15th Kumamoto AIDS Seminar
  • 発表場所: 熊本県阿蘇市
  • 年月日: 2015-10-07
  • 国際学会
• [学会発表] Shigeyoshi Harada, Yu Irahara, Hirokazu Tamamura, Tetsuro Matano, Shuzo Matsushita, Kazuhisa Yoshimura (2015)
  • 著者名/発表者名: Novel CD4-mimetic small molecules show enhancement of the neutralization activity of anti-cryptic V3 neutralizing antibody, KD-247.
  • 学会等名: 8th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention (IAS 2015)
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2015-07-19
  • 国際学会
• [学会発表] gp120相互作用強化型CD4ミミック化合物の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉
  • 学会等名: 第18回 日本レトロウイルス研究会 夏期セミナー
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-07-10
• [学会発表] Asp368およびVal430と相互作用を有する新規CD4類似低分子化合物の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉、苛原優、玉村啓和、俣野哲朗、吉村和久
  • 学会等名: 第17回 白馬シンポジウム
  • 発表場所: 鳥取県米子市
  • 年月日: 2015-06-19
• [学会発表] Asp368およびVal430と相互作用を有する新規CD4類似低分子化合物の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉、苛原優、玉村啓和、俣野哲朗、吉村和久
  • 学会等名: 第25回 抗ウイルス療法学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-22
• [図書] HIVエンベロープの治療標的構造研究：新規治療法における侵入阻害剤と中和抗体の関係 (2016)
  • 著者名/発表者名: 原田恵嘉，吉村和久
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本エイズ学会誌
• [備考] 吉村和久研究室
  • URL: http://www0.nih.go.jp/niid/arc-l1/index.html
• [産業財産権] HIV感染阻害剤 (2015)
  • 発明者名: 玉村啓和、野村渉、鳴海哲夫、松下修三、吉村和久、原田恵嘉、他
  • 権利者名: 玉村啓和、野村渉、鳴海哲夫、松下修三、吉村和久、原田恵嘉、他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-05-25