ミトコンドリアtRNA修飾の分子基盤及び生理機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K08178
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 魏 范研 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (90555773)
• 研究協力者: 毛利 聡
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 代謝 / ミトコンドリア / RNA / 修飾 / RNA修飾 / エネルギー代謝 / tRNA / 翻訳

研究成果の概要

本研究は、ミトコンドリアに局在する酵素であるCdk5rap1の生理機能及び疾患との関連を明らかにした。Cdk5rap1は４種類のミトコンドリアtRNAをチオメチル化修飾する。同修飾は、コドン・アンチコドン結合の強化を介して効率的なタンパク質翻訳に重要である。Cdk5rap1の欠損マウスでは、ミトコンドリアでのタンパク質翻訳量が低下したことで電子伝達系の形成及び機能が障害され、骨格筋や心筋におけるエネルギー代謝が低下した。また、ミトコンドリア病患者においてCdk5rap1によるチオメチル修飾の低下が疾患の重篤度と相関した。

研究成果

• [雑誌論文] Cdk5rap1-mediated 2-methylthio-N6-isopentenyladenosine modification is absent from nuclear-derived RNA species (2017)
  • 著者名/発表者名: Fakruddin Md.、Wei Fan Yan、Emura Shohei、Matsuda Shigeru、Yasukawa Takehiro、Kang Dongchon、Tomizawa Kazuhito
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 号: 20 ページ: 11954-11961
  • DOI: 10.1093/nar/gkx819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of L-cysteine derivatives containing stable sulfur isotopes and application of this synthesis to reactive sulfur metabolome (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Jung M, Zhang T, Tsutsuki H, Sezaki H, Ihara H, Wei FY, Tomizawa K, Akaike T, Sawa T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 106 ページ: 69-79
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.02.023
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tctex-1 controls ciliary resorption by regulating branched actin polymerization and endocytosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Otsu W, Hsu KS, Chuang JZ, Yanagisawa T, Shieh V, Kaitsuka T, Wei FY, Tomizawa K, Sung CH.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 18 号: 8 ページ: 1460
  • DOI: 10.15252/embr.201744204
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro（4）、、、、、、Fujii Shigemoto（20）、、、Motohashi Hozumi（26）
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • NAID: 120007134656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mtu1-mediated thiouridine formation of mitochondrial tRNAs is required for mitochondrial translation and is involved in reversible infantile liver injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu, Y., Wei, F. Y., Kawarada, L., Suzuki, T., Araki, K., Komohara, Y., Fujimura, A., Kaitsuka, T., Takeya, M., Oike, Y., Suzuki, T., Tomizawa, K.
  • 雑誌名: PLoS genetics 巻: 12 号: 9 ページ: e1006355-e1006355
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolving specificity of tRNA 3-methyl-cytidine-32 (m3C32) modification: a subset of tRNAsSer requires N6-isopentenylation of A37. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arimbasseri AG, Iben J, Wei FY, Rijal K, Tomizawa K, Hafner M, Maraia RJ.
  • 雑誌名: RNA 巻: 22 号: 9 ページ: 1400-1410
  • DOI: 10.1261/rna.056259.116
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] HDAC9 regulates the alternative lengthening of telomere (ALT) pathway via the formation of ALT-associated PML bodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mohd. Raeed Jamiruddin, Taku Kaitsuka, Farzana Hakim, Atsushi Fujimura, Fan-Yan Wei, Hisato Saitoh, Kazuhito Tomizawa
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 481 号: 1-2 ページ: 25-30
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.11.026
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lack of tRNA-i6A modification causes mitochondrial-like metabolic deficiency in S. pombe by limiting activity of cytosolic tRNATyr, not mito-tRNA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lamichhane TN, Arimbasseri AG, Rijal K, Iben JR, Wei FY, Tomizawa K, Maraia RJ.
  • 雑誌名: RNA 巻: 22 号: 4 ページ: 583-596
  • DOI: 10.1261/rna.054064.115
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oxytocin Protects against Stress-Induced Cell Death in Murine Pancreatic β-Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Wei FY, Matsunaga T, Matsunaga N, Kaitsuka T, Tomizawa K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 25185-25185
  • DOI: 10.1038/srep25185
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cdk5rap1-mediated 2-methylthio modification of mitochondrial tRNAs governs protein translation and contributes to myopathy in mice and humans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wei FY, Zhou B, Suzuki T, Miyata K, Ujihara Y, Horiguchi H, Takahashi N, Xie P, Michiue H, Fujimura A, Kaitsuka T, Matsui H, Koga Y, Mohri S, Suzuki T, Oike Y, Tomizawa K.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 21 号: 3 ページ: 413-6
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2015.01.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A cautionary tale: the non-causal association between type 2 diabetes risk SNP, rs7756992, and levels of non-coding RNA, CDKAL1-v1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Locke JM, Wei FY, Tomizawa K, Weedon MN, Harries LW.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 号: 4 ページ: 745-748
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3508-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Possible role of cortactin phosphorylation by protein kinase Cα in actin-bundle formation at growth cone. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Kikuchi T, Masumoto T, Wei FY, Abe T, Takeda T, Nishiki T, Tomizawa K, Watanabe M, Matsui H, Takei K.
  • 雑誌名: Biology of the Cell 巻: 107 号: 9 ページ: 319-330
  • DOI: 10.1111/boc.201500032
  • 査読あり
• [学会発表] 疾患における代謝産物の解析および代謝制御に基づく革新的医療基盤技術の創出 (2018)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] Regulation of cytoplasmic proteostress by mitochondrial tRNA modification and its pathological implication (2017)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 第94回日本生理学会大会
  • 発表場所: 静岡県浜松市
  • 年月日: 2017-03-27
  • 招待講演
• [学会発表] マウス個体発生におけるミトコンドリアtRNA修飾の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 第30回モロシヌス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアtRNAタウリン修飾によるタンパク質恒常性ネットワークの制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 日本RNA学会年会
• [学会発表] tRNA修飾による生体機能制御及び酸素応答とのクロストーク (2016)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: フォーラムインドージン
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 2016-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] Mitochondrial tRNA modification controls mitochondria-cytoplasm protein homeostasis and is involved in the pathogenesis of mitochondrial disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: tRNA 2016
  • 発表場所: 韓国済州市
  • 年月日: 2016-09-07
  • 国際学会
• [学会発表] Functional characterization of FTSJ1, a X-linked mental retardation-related gene (2016)
  • 著者名/発表者名: Yu Nagayoshi, Fan-Yan Wei, Taku Kaitsuka, Suzuki Takeo, Suzuki Tsutomu and Kazuhito Tomizawa
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-03-22
• [学会発表] tRNA修飾異常によるX染色体連鎖性精神遅滞の 発症分子メカニズムの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研,、永芳 友、平田 翔児、鈴木 健夫、鈴木 勉、富澤 一仁
  • 学会等名: 第17回日本RNA学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2015-07-17
• [図書] 細胞工学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 魏范研、富澤一仁
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 秀潤社
• [備考]
  • URL: http://kumamoto-physiology.jp
• [産業財産権] ミトコンドリアtRNA修飾の検出法 (2016)
  • 発明者名: 魏范研、富澤一仁
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-255808
  • 出願年月日: 2016-12-28