自発的運動によって活性化される脳内分子のレジリエンス亢進作用の解明と応用研究

• 研究課題/領域番号: 15K08218
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 間宮 隆吉 名城大学, 薬学部, 准教授 (70340297)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ストレス / 内因性システム / 脳機能障害 / 脳機能低下 / アセチルコリン受容体 / レジリエンス / 前頭前皮質 / 神経ネットワーク / 豊かな環境 / 精神疾患

研究成果の概要

本課題では、ストレスの神経発達に対する影響を基礎薬学的に解明することにより、ヒトにおける疾患予防や治療に生かす方略を考案するために行った。これまで実施してきた自発的運動による発現分子解析およびストレス負荷後の病態解析をもとに標的分子を選定した。その結果、内因性のペプチドによるストレス適応機能増強機能だけでなく、アセチルコリンα7受容体刺激による前頭皮質機能低下改善作用を見出した。今後はこれらの医薬品への応用を検討したい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

主に、発達期に受けたストレスが、出生成熟後に、衝動性の亢進や注意機能障害などの行動障害を誘発することをマウスを用いて再現した。その障害には、前頭皮質における長期増強およびグルタミン神経機能低下が関与していることを発見した。この障害の治療薬として、現在臨床で使用されているガランタミンが有効であることを見出した。

研究成果

• [国際共同研究] 江原大学(韓国)
• [雑誌論文] Cerebellar α6 subunit-containing GABAA receptors: A novel therapeutic target for disrupted prepulse inhibition in neuropsychiatric disorders. Chiou LC, Lee HJ, Ernst M, Huang WJ, Chou JF, Chen HL, Mou (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiou LC, Lee HJ, Ernst M, Huang WJ, Chou JF, Chen HL, Mouri A, Chen LC, Treven M, Mamiya T, Fan PC, Knutson DE, Witzigmann C, Cook J, Sieghart W, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2414-2427
  • DOI: 10.1111/bph.14198
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Shati/Nat8l knockout mice show behavioral deficits ameliorated by atomoxetine and methylphenidate (2018)
  • 著者名/発表者名: Toriumi Kazuya、Tanaka Junko、Mamiya Takayoshi、Alkam Tursun、Kim Hyoung-Chun、Nitta Atsumi、Nabeshima Toshitaka
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 339 ページ: 207-214
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2017.11.040
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prenatal nicotine exposure decreases the release of dopamine in the medial frontal cortex and induces atomoxetine-responsive neurobehavioral deficits in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tursun Alkam, Takayoshi Mamiya, Nami Kimura, Aya Yoshida, Daisuke Kihara, Yuki Tsunoda, Yuki Aoyama, Masayuki Hiramatsu, Hyoung-Chun Kim, Toshitaka Nabeshima.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl). 巻: 234 (12) 号: 12 ページ: 1853-1869
  • DOI: 10.1007/s00213-017-4591-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression analysis in the prefrontal cortex of mice exposed to psychosocial stress. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Mamiya, Hiroshi Oda, Shota Tanase, Tohya Morishita, Yuki Tsuruoka, Daisuke Ibi, Masayuki Hiramatsu.
  • 雑誌名: J. Res. Inst. Meijo Univ. 巻: 16 ページ: 19-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopaminergic abnormalities in Hdac6-deficient mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahide Fukada, Atsuo Nakayama, Takayoshi Mamiya, Tso-Pang Yao, Yoshiharu Kawaguchi
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 110 ページ: 470-479
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.08.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prenatal phencyclidine treatment induces behavioral deficits through impairment of GABAergic interneurons in the prefrontal cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Oki M, Muto E, Tanaka J, Mouri A, Mamiya T, Kim HC, Nabeshima T
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 233 号: 12 ページ: 2373-2378
  • DOI: 10.1007/s00213-016-4288-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of [Gly14]-humanin on spatial attention in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Mamiya, Satomi Adachi, Masayuki Hiramatsu
  • 雑誌名: J. Res. Inst. Meijo Univ. 巻: 15 ページ: 35-39
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prenatal Nicotine Exposure Impairs the Proliferation of Neuronal Progenitors, Leading to Fewer Glutamatergic Neurons in the Medial Prefrontal Cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Y, Toriumi K, Mouri A, Hattori T, Ueda E, Shimato A, Sakakibara N, Soh Y, Mamiya T, Nagai T, Kim HC, Hiramatsu M, Nabeshima T, Yamada K.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 41(2) 号: 2 ページ: 578-89
  • DOI: 10.1038/npp.2015.186
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of SHATI/NAT8L decreases the N-acetylaspartate content in the brain and induces behavioral deficits, which can be ameliorated by administering N-acetylaspartate. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K, Mamiya T, Song Z, Honjo T, Watanabe H, Tanaka J, Kondo M, Mouri A, Kim HC, Nitta A, Fukushima T, Nabeshima T.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychopharmacol. 巻: 25(11) 号: 11 ページ: 2108-17
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2015.08.003
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露は、仔の行動変化を引き起こす：脳内サイトカインの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹河里帆、間宮隆吉、木股伶子、加藤俊佑、伊藤 愛、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会（大阪）平成31年3月16日
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露による仔の行動変化：脳内ケモカインの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木股伶子、間宮隆吉、竹河里帆、伊藤 愛、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会（大阪）平成31年3月16日
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露が前頭前皮質領域の長期増強におよぼす影響とガランタミンの作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤俊佑、間宮隆吉、伊藤愛、棚瀬将太、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会（広島）平成30年6月1日
• [学会発表] 社会心理的ストレス負荷が社会性行動に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、小田浩史、森下憧也、棚瀬将太、長谷川裕也、衣斐大祐、平松正行
  • 学会等名: 第59 回日本心身医学会総会ならびに学術講演会（名古屋）平成30年6月8日
• [学会発表] Adolescent mouse hippocampal function was impaired by prenatal nicotine exposure (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Mamiya, Shota Tanase, Maki Hada, Shunsuke Kato, Shino Takeuchi, Daisuke Ibi, Toshitaka Nabeshima, Masayuki Hiramatsu
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)（Kyoto） 平成30年7月2日
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露におけるマウス脳内神経伝達物質量レベルと行動障害との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤愛、間宮隆吉、加藤俊佑、森美奈、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第2回日本精神薬学会総会・学術集会（名古屋）平成30年9月15日
• [学会発表] 胎生期喫煙モデルマウスの行動障害に対するガランタミンの作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、加藤俊祐、伊藤 愛、森 美奈、大谷駿人、野口七瀬、竹内詩乃、棚瀬将太、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第137回日本薬学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを用いたPTSDモデルの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、Anu Joseph、Mingxi Tang、Qian Chen、LingLing Yang、Jianwei Jiao、Na Yu、Ya-Ping Tang、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第17回日本トラウマティック・ストレス学会（東京）平成29年6月10日
• [学会発表] コレシストキニン受容体の過剰発現が潜在学習機能に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中嶋友女、間宮隆吉、唐亜平、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第63回（平成29年度）日本薬学会東海支部総会・大会（岐阜）平成29年7月10日
• [学会発表] 社会心理的ストレスがコレシストキニン受容体過剰発現マウスの行動に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林芽以、間宮隆吉、新福ゆい、唐亜平、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第63回（平成29年度）日本薬学会東海支部総会・大会（岐阜）平成29年7月10日
• [学会発表] 遺伝子改変動物を用いた新規PTSDモデル動物作製の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 新福ゆい、間宮隆吉、小林芽以、唐亜平、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第63回（平成29年度）日本薬学会東海支部総会・大会（岐阜）平成29年7月10日
• [学会発表] 不安障害モデルマウスにおける社会心理的ストレスの影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林芽以、間宮隆吉、新福ゆい、唐亜平、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017（京都）平成29年8月24日
• [学会発表] 胎生期ニコチン曝露誘発行動障害に対するガランタミンの作用：ドパミンD1受容体の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤愛、間宮隆吉、加藤俊佑、森美奈、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会（大阪）平成29年11月24日
• [学会発表] ニコチン摂取が前頭皮質/海馬の機能を抑制する：胎生期ニコチン暴露の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、棚瀬将太、羽田麻希、竹内詩乃、青山雄紀、衣斐大祐、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第51回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Prenatal nicotine exposure impairs the proliferation of neuronal progenitors, leading to fewer glutamatergic neurons in the medial prefrontal cortex (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Mamiya, Shota Tanase, Yuki Aoyama, Kazuya Toriumi, Akihiro Mouri, Tomoya Hattori, Eriko Ueda, Akane Shimato, Nami Sakakibara, Yuka Soh, Taku Nagai, Hyoung-Chun Kim, Kiyofumi Yamada, Masayuki Hiramatsu, Toshitaka Nabeshima
  • 学会等名: 30th The International College of Neuropsychopharmacology (CINP) World Congress
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] 胎生期ニコチン暴露が前頭前皮質のグルタミン酸作動性神経発達に及ぼす影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、棚瀬将太、羽田麻希、竹内詩乃、青山雄紀、衣斐大祐、平松正行、鍋島俊隆
  • 学会等名: 第46回日本神経精神薬理学会年会
  • 発表場所: ソウル，大韓民国
  • 年月日: 2016-07-02
• [学会発表] 胎生期ニコチン暴露が成熟期の学習記憶機能に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、棚瀬将太、羽田麻希、衣斐大祐、平松正行、鍋島俊隆
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] 妊娠期のニコチン摂取が仔の脳機能を低下させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、羽田麻希、角田侑紀、青山雄紀、Alkam Tursun、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 千葉県柏市
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] コレシストキニン神経系による学習・記憶機能調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 間宮隆吉、太田浩平、神田沙也加、中村綾乃、Tang Ya-Ping、鍋島俊隆、平松正行
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 岐阜県岐阜市
  • 年月日: 2015-06-26
• [図書] 疾患薬理学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成田年（監修） 間宮隆吉ら（分担）
  • 総ページ数: 862
  • 出版者: ネオメディカル