筋疾患の新規治療標的の創出をめざす一酸化窒素依存的カルシウム放出の生理機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K08227
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東邦大学 (2016-2017); 東京大学 (2015)
• 研究代表者: 三上 義礼 東邦大学, 医学部, 助教 (80532671)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 一酸化窒素 / リアノジン受容体 / カルシウム / 骨格筋 / 神経細胞死 / NICR / S-ニトロシル化 / 筋小胞体 / カルシウムイオン / 病態生理学 / 薬理学

研究成果の概要

一酸化窒素（NO）は骨格筋や脳に発現する1型リアノジン受容体（RyR1）の3636番目のシステインをS-ニトロシル化修飾して活性化し、細胞質にカルシウムを放出する（NO-induced calcium release (NICR)）。このシステインをアラニンに変異させたノックインマウスはRyR1の発現やリアノジン結合能、CICR活性が野生型マウスと差が見られず、正常であった。骨格筋ではNICRが消失していたものの、運動機能への異常は確認できなかった。一方、脳において、側頭葉てんかんに伴う海馬の神経細胞死が、ノックインマウスで軽減しており、NICRは神経細胞死の引き金となることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Role of endoplasmic reticulum-mediated Ca2+ signaling in neuronal cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Okubo Yohei、Mikami Yoshinori、Kanemaru Kazunori、Iino Masamitsu
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal (in press) 巻: - 号: 12 ページ: 1147-1157
  • DOI: 10.1089/ars.2018.7498
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞内カルシウムストア (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、大久保洋平
  • 雑誌名: 脳科学辞典 巻: ‐
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whisker experience-dependent mGluR signaling maintains synaptic strength in the mouse adolescent cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubota, J., Mikami, Y., Kanemaru, K., Sekiya, H., Okubo, Y. and Iino, M.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 巻: 44 号: 3 ページ: 2004-2014
  • DOI: 10.1111/ejn.13285
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nitric Oxide-induced Activation of the Type 1 Ryanodine Receptor Is Critical for Epileptic Seizure-induced Neuronal Cell Death (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikami, Y., Kanemaru, K., Okubo, Y., Nakaune, T., Suzuki, J., Shibata, K., Sugiyama, H., Koyama, R., Murayama, T., Ito, A., Yamazawa, T., Ikegaya, Y., Sakurai, T., Saito, N., Kakizawa, S. and Iino, M.
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 11 ページ: 253
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.08.020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Essential Roles of Natural Products and Gaseous Mediators on Neuronal Cell Death or Survival (2016)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Kakizawa S, Yamazawa T
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 17 号: 10 ページ: 1652-1652
  • DOI: 10.3390/ijms17101652
  • NAID: 120005997697
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chlorogenic acid, a polyphenol in coffee, protects neurons against glutamate neurotoxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Mikami, Y. and Yamazawa, T.
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 139 ページ: 69-73
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2015.08.005
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 臓器間神経ネットワークを介したエネルギー代謝調節の分子機序解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 有田通恒
  • 学会等名: 第151回 東邦医学会例会
• [学会発表] 糖尿病に合併した心機能障害 －心筋細胞内カルシウムシグナル制御破綻のメカニズム－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 伊藤雅方, 濵口正悟, 村上慎吾, 冨田太一郎, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • 学会等名: 第14回 東邦大学５学部合同学術集会
• [学会発表] Defective SR Ca2+ uptake in the heart of diabetic mouse (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 伊藤雅方, 濵口正悟, 村上慎吾, 冨田太一郎, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • 学会等名: 第95回 日本生理学会大会
• [学会発表] てんかんモデルマウスにおける1型リアノジン受容体のS-ニトロシル化を介した神経細胞死 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 金丸和典, 大久保洋平, 中畝拓哉, 鈴木純二, 柿澤昌, 柴田和輝, 小山隆太, 村山尚, 伊藤明博, 山澤徳志子, 伊藤雅方, 冨田太一郎, 村上慎吾, 赤羽悟美, 池谷裕二, 櫻井隆, 斉藤延人, 飯野正光
  • 学会等名: 第94回 日本生理学会大会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2017-03-29
• [学会発表] 神経細胞の生死を司るガスメディエーターの病態生理学的役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼
  • 学会等名: 第90回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2017-03-17
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスにおける心筋Ca2+シグナル異常と拡張障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • 学会等名: 第136回 日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 糖尿病性心筋症における心筋Ca2+シグナル異常と左室拡張障害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • 学会等名: 生理学研究所 研究会2017 「心臓・血管系の頑健性と精緻な制御を支える分子基盤の統合的解明」
• [学会発表] Involvement of Nitric Oxide-Induced Calcium Release (NICR) Through Type 1 Ryanodine Receptor in Extinction of Cerebellum-Dependent Motor Learning (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakizawa S, Kishimoto Y, Mikami Y, Miyazaki T, Maruyama T, Nagai M, Yamamoto S, Yamazaki D, Watanabe M, Yamazawa T, Adachi-Akahane S, Iino M
  • 学会等名: 20th International Symposium on Calcium Binding Proteins and Calcium Function in Health and Disease (CaBP20)
  • 国際学会
• [学会発表] 心筋細胞内Ca2+シグナル制御破綻に起因する拡張障害の分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • 学会等名: 第27回 日本循環薬理学会
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying dysregulation of intracellular Ca2+ signaling in diabetic cardiomyopathy model mouse heart (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 伊藤雅方, 杉本結衣, 濵口正悟, 冨田太一郎, 村上慎吾, 行方衣由紀, 田中光, 赤羽悟美
  • 学会等名: 2017年度 生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)
• [学会発表] 一酸化窒素は1型リアノジン受容体のS-ニトロシル化修飾を介して神経細胞死を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 金丸和典, 大久保洋平, 中畝拓哉, 鈴木純二, 柿澤昌, 村山尚, 柴田和輝, 小山隆太, 伊藤明博, 山澤徳志子, 伊藤雅方, 冨田太一郎, 村上慎吾, 赤羽悟美, 櫻井隆, 池谷裕二, 齋藤延人, 飯野正光
  • 学会等名: 第39回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Exocrine Organs Imaged in Aqueous Solution by Atmospheric Scanning Electron Microscopy (ASEM) (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa T, Nakamura N, Mikami Y, Sekiya H, Sato M, Sato C
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会 第59回シンポジウム
  • 発表場所: 帝京平成大学池袋キャンパス（東京都豊島区）
  • 年月日: 2016-11-18
• [学会発表] 再分極予備能の定量的評価による活動電位延長の予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上慎吾, 冨田太一郎, 三上義礼, 伊藤雅方, 赤羽悟美
  • 学会等名: 生理研研究会 心臓・血管系の包括的な機能統合研究
  • 発表場所: 九州大学医学部（福岡県福岡市東区）
  • 年月日: 2016-10-25
• [学会発表] 1型リアノジン受容体のS-ニトロシル化修飾による活性化と神経細胞死 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼, 金丸和典, 大久保洋平, 柿澤昌, 村山尚, 柴田和輝, 小山隆太, 山澤徳志子, 赤羽悟美, 櫻井隆, 池谷裕二, 飯野正光
  • 学会等名: 第2回 日本筋学会
  • 発表場所: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] Physiological roles of hydrogen sulfide (H2S) and hydrogen polysulfide (H2Sn) (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Kimura Y, Toyofuku Y, Shibuya N, Koike S, Ogasawara Y, Nagahara N, Lefer D, Mikami Y, Oka J
  • 学会等名: 第39回 日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 一酸化窒素誘導Ca2+放出：１型リアノジン受容体のS-ニトロシル化による神経細胞死 Nitric oxide-induced calcium release: S-nitrosylation of the type 1 ryanodine receptor and neuronal cell death (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、杉山弘樹、小山隆太、伊藤明博、村山尚、山澤徳志子、渡辺雅彦、池谷裕二、斉藤延人、櫻井隆、飯野正光
  • 学会等名: 第93回日本生理学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道札幌市白石区）
  • 年月日: 2016-03-22
• [学会発表] S-nitrosylation of the type 1 ryanodine receptor mediates neuronal cell death (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、杉山弘樹、小山隆太、伊藤明博、村山尚、山澤徳志子、渡辺雅彦、池谷裕二、斉藤延人、櫻井隆、飯野正光
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Alterations in neuronal mitochondrial functions in response to nitric oxide-induced Ca2+ release via type 1 ryanodine receptor (2016)
  • 著者名/発表者名: 中畝拓哉、鈴木純二、三上義礼、金丸和典、飯野正光
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市西区）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 1型リアノジン受容体の一酸化窒素による活性化と神経細胞死 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、小山隆太、村山尚、山澤徳志子、池谷裕二、櫻井隆、飯野正光
  • 学会等名: 平成27年度筋生理の集い
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学高木会館（東京都港区）
  • 年月日: 2015-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] 脳のTRPA1チャネルを活性化するシグナル分子としてのポリサルファイドとその生合成 (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、三上義礼、大隅貴美子、津金麻美子、岡淳一郎、豊福優希子、小池伸、渋谷典広、永原則之、小笠原裕樹、木村英雄
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区港島中町）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] S-nitrosylation of the type 1 ryanodine receptor induces neuronal cell death (2015)
  • 著者名/発表者名: 三上義礼、金丸和典、小田康弘、柿澤昌、柴田和輝、杉山弘樹、小山隆太、伊藤明博、山澤徳志子、渡辺雅彦、池谷裕二、斉藤延人、飯野正光
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市中央区港島中町）
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Polysulfides derived from H2S, are possible signaling molecules that activate TRPA1 channels in rat brain (2015)
  • 著者名/発表者名: 木村由佳、三上義礼、大隅貴美子、津金麻美子、岡淳一郎、木村英雄
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市中央区港島中町）
  • 年月日: 2015-07-28
• [備考] 東邦大学医学部 生理学講座 統合生理学分野 ホームページ
  • URL: https://www.toho-u.ac.jp/med/lab/lab_uniphysio.html
• [備考] 東邦大学 教育・研究業績データベース
  • URL: http://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp
• [備考] 東邦大学医学部生理学講座統合生理学分野
  • URL: http://www.toho-u.ac.jp/med/lab/lab_uniphysio.html
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科細胞分子薬理学教室
  • URL: http://calcium.cmp.m.u-tokyo.ac.jp
• [備考] 東京大学大学院 医学系研究科 細胞分子薬理学教室
  • URL: http://calcium.cmp.m.u-tokyo.ac.jp