プロスタグランジン受容体シグナルによる糖代謝恒常性制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08230
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 横出 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (20252447)
• 研究分担者: 南 学 京都大学, 医学研究科, 准教授 (90511907)
• 連携研究者: 亀井 加恵子 京都工芸繊維大学, 工芸科学研究科, 教授 (00214544)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: プロスタグランジン / マクロファージ / 慢性炎症 / 糖代謝

研究成果の概要

エネルギー過剰摂取など生活習慣に端を発した2型糖尿病の発症に、炎症機転が極めて重要な役割を果たすことが近年報告されている。我々は、プロスタグランジンE2-EP4受容体シグナルの抗炎症性作用に注目し、2型糖尿病モデル動物に対しEP4受容体選択的アゴニストを継続投与したところ、脂肪組織の炎症抑制及び浸潤マクロファージのM2型への極性シフトとともに、耐糖能が有意に改善することを見いだした。本研究を通じ、EP4受容体シグナルが、マクロファージの活性化制御を通じて2型糖尿病発生の病態生理に大きく関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Behavioral abnormalities and reduced norepinephrine in EP4 receptor-associated protein (EPRAP)-deficient mice (2017)
  • 著者名/発表者名: (3)Fujikawa R, Higuchi S, Ikedo T, Nagata M, Hayashi K, Yang T, Miyata T, Yokode M, Minami M
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 486 号: 2 ページ: 584-588
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency in EP4 Receptor?Associated Protein Ameliorates Abnormal Anxiety-Like Behavior and Brain Inflammation in a Mouse Model of Alzheimer Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa Risako、Higuchi Sei、Nakatsuji Masato、Yasui Mika、Ikedo Taichi、Nagata Manabu、Hayashi Kosuke、Yokode Masayuki、Minami Manabu
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 187 号: 8 ページ: 1848-1854
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2017.04.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase‐4 Inhibitor Anagliptin Prevents Intracranial Aneurysm Growth by Suppressing Macrophage Infiltration and Activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikedo Taichi、Minami Manabu、Kataoka Hiroharu、Hayashi Kosuke、Nagata Manabu、Fujikawa Risako、Higuchi Sei、Yasui Mika、Aoki Tomohiro、Fukuda Miyuki、Yokode Masayuki、Miyamoto Susumu
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 号: 6
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EP4 receptor-associated protein in microglia promotes inflammation in the brain (2016)
  • 著者名/発表者名: (1)Risako Fujikawa, Sei Higuchi, Masato Nakatsuji, Mika Yasui, Taichi Ikedo, Manabu Nagata, Masayuki Yokode, and Manabu Minami.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 186 号: 8 ページ: 1982-1988
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2016.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] EP4 Receptor-Associated Protein in Macrophages Protects against Bleomycin-Induced Pulmonary Inflammation in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: (2)Higuchi S, Fujikawa R, Ikedo T, Hayashi K, Yasui M, Nagata M, Nakatsuji M, Yokode M and Minami M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 197 号: 11 ページ: 4436-4443
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and Anti-tumor Activity of Anti–PD-1 Antibody (Nivolumab: ONO-4538/BMS-936558) in Patients with Platinum-resistant Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi, J., M. Mandai, T. Ikeda, M. Minami, A. Kawaguchi, T. Murayama, M. Kanai, Y. Mori, S. Matsumoto, S. Chikuma, N. Matsumura, K. Abiko, T. Baba, K. Yamaguchi, A. Ueda, Y. Hosoe, S. Morita, M. Yokode, A. Shimizu, T. Honjo, I. Konishi.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 33 号: 34 ページ: 4015-22
  • DOI: 10.1200/jco.2015.62.3397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Prostaglandin E2 Receptor EP4 Regulates Obesity-related Inflammation and Insulin Sensitivity. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui, M., Y. Tamura, M. Minami*, S. Higuchi, R. Fujikawa, T. Ikedo, M. Nagata, H. Arai, T. Murayama, and M. Yokode.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 8 ページ: e0136304-e0136304
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136304
  • NAID: 120005678204
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] EP4 receptor–associated protein in macrophages ameliorates colitis and colitis-associated tumorigenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji, M., M. Minami*, H. Seno*, M. Yasui, H. Komekado, S. Higuchi, R. Fujikawa, Y. Nakanishi, A. Fukuda, K. Kawada, Y. Sakai, T. Kita, P. Libby, H. Ikeuchi, M. Yokode, and T. Chiba
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 11 号: 10 ページ: e1005542-e1005542
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1005542
  • NAID: 120005947032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 委員会の運用における課題と対策 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南 学
  • 学会等名: 滋賀医科大学臨床研究開発センター 臨床研究法・改正指針への対応ワークショップ
• [学会発表] 抗がん剤の循環器系への副作用-Onco-Cardiologyの国内外の現状と課題 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南 学
  • 学会等名: 第9回日本安全性薬理研究会学術年会
• [学会発表] 脳心血管病の包括的管理チャートの使い方(アルゴリズム) (2018)
  • 著者名/発表者名: 横出 正之
  • 学会等名: 日本総合健診学会 第46回大会
• [学会発表] EPRAP in microglia promotes inflammation via MKK4-mediated signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 理沙子、樋口 聖、南 学、安井 美加、池堂 太一、永田 学、横出 正之
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール（長崎、長崎市）
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] EPRAP欠損マウスは精神疾患様の行動異常を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 理沙子、南 学、横出 正之
  • 学会等名: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 福大メディカルホール（福岡、福岡市）
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] Cardio-Oncologyとは (2017)
  • 著者名/発表者名: 南 学
  • 学会等名: 第65回日本心臓病学会
• [学会発表] Onco-Cardiologyの国内外の現状と早期診断におけるバイオマーカーの有用性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 南 学
  • 学会等名: 第64回日本心臓病学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京、千代田区）
  • 年月日: 2016-09-23
• [学会発表] 膵臓マクロファージによる膵β細胞の慢性炎症におけるEP4シグナルの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井 美加, 南 学, 橫出 正之
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会合同大会（BMB2015）
  • 発表場所: 神戸（兵庫）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] EP4受容体活性化による2型糖尿病マウスのインスリン抵抗性改善機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井 美加, 南 学, 橫出 正之
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関（山口）
  • 年月日: 2015-05-21