STAT3/Pimキナーゼ系を介した新規心筋保護シグナルの解明

• 研究課題/領域番号: 15K08232
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 前田 真貴子 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (70461168)
• 研究分担者: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (20359839)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 虚血性心疾患 / 心筋保護シグナル / Pim-1キナーゼ / 心筋細胞 / STAT3 / N-cadherin / Il-6ファミリーサイトカイン / Pim-1

研究成果の概要

これまで、哺乳類の心筋細胞の恒常性維持において、心筋細胞保護効果が重要な役割を担っていることを報告してきた。近年、eIF4A阻害剤であるシルベストロールが、がん原遺伝子の発現を低下させ、抗がん作用を示すこと及びeIF4ファミリーのeIF4Bの活性化にSTAT3/Pim-1キナーゼが関与することが報告されている。
本研究では、細胞間接着に関与するN-cadherinに着目し、STAT3/Pim-1/eIF4B/ N-cadherinシグナルを介する心筋細胞における保護効果を検討した。
本研究成果は、STAT3/Pim-1を介する細胞間接着構造の制御による心筋細胞保護効果の可能性を提唱するものである。

研究成果

• [雑誌論文] 2-aminoethoxydiphenyl borate provides an anti-oxidative effect and mediates cardioprotection during ischemia reperfusion in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara H, Obana M, Tanaka S, Kawakatsu I, Tsuchiyama D, Mori S, Suizu H, Ishida A, Kimura R, Tsuchimochi I, Maeda M, Yoshimitsu T, Fujio Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 12 ページ: e0189948-e0189948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0189948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RORγt-expressing cells attenuate cardiac remodeling after myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto D, Matsumoto K, Yamashita T, Kobayashi A, Maeda M, Nakayama H, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 8 ページ: e0183584-e0183584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult murine cardiomyocytes exhibit regenerative activity with cell cycle reentry through STAT3 in the healing process of myocarditis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki A, Obana M, Mitsuhara Y, Orimoto A, Nakayasu Y, Yamashita T, Fukada SI, Maeda M, Nakayama H, Fujio Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 1407-1407
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01426-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholamban inhibition by a single dose administration of locked nucleic acid antisense oligonucleotide improves cardiac contractility in pressure overload-induced systolic dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara, H., Yamamoto, T., Oiwa, H., Tonegawa, K., Tsuchiyama, D., Kawakatsu, I., Obana, M., Maeda, M., Mohri, T., Obika, S., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 273-282
  • DOI: 10.1177/1074248416676392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Caveolae-specific activation loop between CaMKII and L-type Ca2+ channel aggravates cardiac hypertrophy in α1 adrenergic stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tonegawa, K., Otsuka, W., Kumagai, S., Matsunami, S., Hayamizu, N., Tanaka, S., Moriwaki, K., Obana, M., Maeda, M., Asahi, M., Kiyonari, H., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 巻: ３１２ 号: 3 ページ: H501-H514
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00601.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four cases of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, M., Owada Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Nakatani, D., Iwata, S., Mizutani, K., Nishimura, S., It, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Maeda, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 31 号: 9 ページ: 1574-1578
  • DOI: 10.1007/s00380-015-0788-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Moesin is activated in cardiomyocytes in experimental autoimmune myocarditis and mediates cytoskeletal reorganization with protrusion formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Akimitsu Miyawaki, Yusuke Mitsuhara, Aya Orimoto, Yusuke Nakayasu, Shin-ichi Tsunoda, Masanori Obana, Makiko Maeda, Hiroyuki Nakayama, Yasuo Yoshioka, Yasuo Tsutsumi, Yasushi Fujio
  • 雑誌名: The American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 311 号: 2 ページ: 476-486
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00180.2016
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Four cases of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, M., Owada Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Iwata, S., Mizutani, K., Nishimura, S., It, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Maeda, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-27 induces the endothelial differentiation in Sca-1+ cardiac resident stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Obana, M., Mohri, T., Maeda, M., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 75 号: 2 ページ: 365-372
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2015.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vascular functional and morphological alteration in smokers during varenicline therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, M., Takemoto, Y., Norioka, N., Iguchi, Y., Shimada, K., Maeda, M., Morimura, M., Fujio, Y., Azuma, ., Yoshiyama, M., Hirohashi, K., Shuto, T.
  • 雑誌名: Osaka City Med. J. 巻: 61 ページ: 19-30
  • NAID: 120006493315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac specific ablation of STAT3 gene in subacute phase of myocardial infarction exacerbated cardiac remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, D., Obana, M., Miyawaki, A., Maeda, M., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 巻: 3０９ 号: 3 ページ: H471-H480
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00730.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Safety and feasibility report of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction (2017)
  • 著者名/発表者名: Maeda, M., Nakagawa, M., Owada, Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Nakatani, D., Iwata,S., Mizutani, K., Nishimura, S., Ito, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Myofibroblast-specific deletion of Runx2 improves systolic function and survival in late phase of cardiac remodeling after myocardial infarction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Enomoto, D., Yanase, E., Kumagi, S., Obana, M., Maeda, M., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 心筋炎回復過程における心筋細胞の内因性増殖機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 折本彩、中安佑介、松井理紗、宮脇昭光、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 第132回 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 腎線維化病態における転写因子OASISの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 守沖瞳、尾花理徳、山本彩葉、金本聡自、前田真貴子、今泉和則、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 第132回 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 急性心筋梗塞に対するヒトIL-11製剤を用いた心筋保護治療（Interleukin-11 therapy for cardioprotection against acute myocardial infarction) (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤尾慈、前田真貴子、大門貴志、中谷大作、杉岡憲一、岩田真一、澤芳樹、朝倉正紀、泉康雄、葭山稔
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
• [学会発表] eIF4Bは、Pim-1キナーゼの下流における心筋細胞保護因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山由加里 松本浩太朗 木下真希 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
• [学会発表] RORγtのヘテロ欠損は心筋梗塞後の心筋リモデリングを悪化させる（RORγt heterozygous deficiency aggravates cardiac remodeling after myocardial infarction） (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto D, Obana M, Matsumoto K, Maeda M, Nakayama H, Fujio Y.
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
• [学会発表] Moesinは実験的自己免疫性心筋炎モデルにおいて活性化し、仮足形成を伴う組織修復に関与する(Moesin is activated in cardiomyocytes in experimental autoimmune myocarditis and mediates tissue restoration with protrusion formation) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Mitsuhara, Akimitsu Miyawaki, Aya Orimoto, Yusuke Nakayasu, Shin-ichi Tsunoda, Masanori Obana, Makiko Maeda, Hiroyuki Nakayama, Yasuo Yoshioka, Yasuo Tsutsumi, Yasushi Fujio
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎ブリックホール
• [学会発表] Pim-1を介したSTAT3による新規細胞保護機構の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大谷勇太、横山由加里、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬学会136回
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 心筋炎病態下におけるSTAT3を介した成体心筋細胞増殖 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮脇昭光 高家圭紀 密原佑介 山下朋美 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] Adult mammalian hearts restore intrinsic regenerative capacity through signal transducer and activator of transcription 3 in the resolution phase of myocarditis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akimitsu Miyawaki, Masanori Obana, Yusuke Mitsuhara, Aya Orimoto, Yusuke Nakayasu, Tomomi Yamashita, So-ichiro Fukada, Makiko Maeda, Yasushi Sakata, Hiroyuki Nakayama, Yasushi Fujio
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: New Orleans.USA
• [学会発表] Heterozygous ablation of RORγt gene deteriorates adverse cardiac remodeling after myocardial infarction (2016)
  • 著者名/発表者名: Daichi Enomoto, Masanori Obana, Kotaro Matsumoto, Yasushi Sakata, Makiko Maeda, Hiroyuki Nakayama, Yasushi Fujio
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2016
  • 発表場所: New Orleans.USA
• [学会発表] Cardiac STAT3 activation in subacute phase of myocardial infarction was required for the suppression of adverse cardiac remodeling (2015)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, D., Obana, M., Miyawaki, A., Maeda, m., Nakayama,H., Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Gp130サイトカインと心血管病 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤尾 慈、前田真貴子、朝倉正紀、中谷大作、泉 康雄、葭山 稔
  • 学会等名: 第1回、国際心血管薬物療法学会日本部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-06-20
  • 招待講演