慢性的低酸素環境において遺伝子発現を決定する選択的転写機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08260
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 中山 恒 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (10451923)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 低酸素応答 / 転写因子 / CREB / 遺伝子発現 / 転写制御 / 慢性期 / 転写

研究成果の概要

研究代表者は、慢性的な低酸素環境でCREBが活性化されることをこれまでに明らかにしてきた。本研究では、CREBを活性化する慢性的な低酸素環境が、低酸素下での選択的な遺伝子発現を担う分子機構を明らかにすることをめざして研究を進めた。まず、コントロール細胞とCREB-KD細胞を比較して、慢性期低酸素でCREB特異的に発現が誘導される遺伝子群を同定した。この遺伝子群のgene ontology解析より、がんの悪性化と高い関連性が認められた。そこで、CREB-KD細胞をマウスに移植したところ、肺転移が顕著に抑制され、慢性期低酸素におけるCREBの活性化はがん転移に作用することが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Pyruvate Dehydrogenase PDH-E1β Controls Tumor Progression by Altering the Metabolic Status of Cancer Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yonashiro R, Eguchi K, Wake M, Takeda N, Nakayama K.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 78 号: 7 ページ: 1592-1603
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-1751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CREB is activated by ER stress and modulates the unfolded protein response by regulating the expression of IRE1α and PERK. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi D., Tanimoto K., and Nakayama K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 469 号: 2 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.113
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] HIFプロリン水酸化酵素Phd3が形成するタンパク質複合体を介した細胞内エネルギー代謝機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山 恒
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性的低酸素環境はピルビン酸脱水素酵素PDHの発現を低下させてがん細胞の解糖系に依存した代謝を誘導する (2017)
  • 著者名/発表者名: 與那城 亮、和氣 正樹、武田 憲彦、中山 恒
  • 学会等名: ConBio2017学会
• [学会発表] 慢性的低酸素環境においてピルビン酸脱水素酵素PDHの発現を制御する新たな分子機構の同定とそのがん性代謝確立における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山 恒
  • 学会等名: がんとハイポキシア研究会
• [学会発表] 低酸素環境における解糖系に依存したエネルギー代謝を制御する新たな分子機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中山 恒
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] CREB regulates the expression of PERK and IRE1alpha, and controls unfolded protein response under hypoxic conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koh Nakayama
  • 学会等名: Experimental Biology2016 meeting
  • 発表場所: サンディエゴ（米国）
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] がんの悪性化における低酸素応答シグナルと小胞体ストレス応答シグナルの新規クロストーク機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中山 恒
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [図書] 細胞 (2018)
  • 著者名/発表者名: 榎本 峻秀、中山 恒
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [図書] 炎症と免疫 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中山 恒
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 先端医学社
• [備考] 東京医科歯科大学 低酸素生物学ＨＰ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/section/advanced/oxy/labo/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学 低酸素生物学研究室HP
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/section/advanced/oxy/labo/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学 低酸素生物学HP
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/section/advanced/oxy/labo/index.html