脳アミロイド斑に蓄積するヘパラン硫酸糖鎖のSulf2による構造改変および機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K08265
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 内村 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 招へい教員 (20450835)
• 研究分担者: 門松 健治 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (80204519)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖鎖 / 酵素 / 生体分子 / 脳神経疾患

研究成果の概要

アルツハイマー病脳内ではアミロイド斑が観察される。脳アミロイド斑は通常脳内免疫細胞であるミクログリアにより貪食除去され、脳神経機能維持が図られる。本研究は、脳アミロイド斑局在ヘパラン硫酸糖鎖の分解酵素を脳内で発現させ、脳アミロイド斑除去作用への効果を検証することを目的とし実施された。本研究の結果、血管内皮由来のヘパラン硫酸糖鎖が脳アミロイドの形成に深く関わることが強く示唆された。本研究は一部予想外の結果に対処する必要があったが、順調に進展し予定通り遂行された。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンフランシスコ校(米国)
• [国際共同研究] 中央研究院(台湾)
• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンフランシスコ校(米国)
• [国際共同研究] 中央研究院(台湾)
• [雑誌論文] Enzymatic Remodeling of Heparan Sulfate: A Therapeutic Strategy for Systemic and Localized Amyloidoses? (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji K. Saito H., and Uchimura K.
  • 雑誌名: Neur. Regener. Res. 巻: 11 号: 3 ページ: 408-409
  • DOI: 10.4103/1673-5374.179043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enthalpy-driven interactions with sulfated glycosaminoglycans promote cell membrane penetration of arginine peptides. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takechi-Haraya Y, Nadai R, Kimura H, Nishitsuji K, Uchimura K, Sakai-Kato K, Ka-wakami K, Shigenaga A, Kawakami T, Otaka A, Hojo H, Sakashita N, Saito H
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: - 号: 6 ページ: 1339-1349
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2016.03.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced molecular size and altered disaccharide composition of cerebral chondroitin sulfate upon Alzheimer's pathogenesis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Z., Ohtake-Niimi, S., Kadomatsu, K. and Uchimura, K.
  • 雑誌名: Nagoya J. Med. Sci. 巻: 78 ページ: 293-301
  • NAID: 120005837931
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Iowa Mutant Apolipoprotein A-I (ApoA-IIowa) Fibrils Target Lysosomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kameyama H., Nakajima H., Nishitsuji K., Mikawa S., Uchimura K., Kobayashi N., Okuhira K., Saito H., and Sakashita N.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 30391-30391
  • DOI: 10.1038/srep30391
  • NAID: 120006534966
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate prevents apoA-IIowa amyloidosis in vitro and protects human embryonic kidney 293 cells against amyloid cytotoxicity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Nishitsuji K, Kawashima H, Kuwabara K, Mikawa S, Uchimura K, Akaji K, Kashiwada Y, Kobayashi N, Saito H, Sakashita N
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 23 号: 1 ページ: 17-25
  • DOI: 10.3109/13506129.2015.1113167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular Interaction and Cytotoxicity of the Iowa Mutation of Apolipoprotein A-I (ApoA-IIowa) Amyloid Mediated by Sulfate Moieties of Heparan Sulfate (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara, K., Nishitsuji, K., Uchimura, K., Hung, S.C., Mizuguchi, M., Nakajima, H., Mikawa, S., Kobayashi, N., Saito, H., and Sakashita, N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 40 ページ: 24210-24221
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.652545
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Microglial keratan sulfate epitope elicits in central nervous tissues of transgenic model mice and patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Foyez T, Takeda-Uchimura Y, Ishigaki S, Narentuya, Zhang Z, Sobue G, Kadomatsu K, Uchimura K.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185 号: 11 ページ: 3053-3065
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.07.016
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Gene disruption of GlcNAc 6-O-sulfotransferase-1 results in loss of microglial keratan sulfate and alleviation of Alzheimer's pathogenesis in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Zui Zhang, Yoshiko Uchimura, Tahmina Foyez, Shiori Niimi, Hitomi Hoshino, Tomomi Hosono, Makoto Michikawa, Kenji Kadomatsu and Kenji Uchimura
  • 学会等名: 第３８回分子生物学会年会第８８回日本生化学会大会合同年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 神経回路再編および神経変性に関わるケラタン硫酸 (2015)
  • 著者名/発表者名: 内村健治、門松健治
  • 学会等名: 第３４回日本糖質学会
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-08-02
• [備考] 教室HPアドレス
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/biochem/