Wntシグナルによる外分泌腺上皮の組織構築制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K08272
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松本 真司 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20572324)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 外分泌腺 / 唾液腺 / Wnt / 腺房 / 導管 / 分化 / KIT / Wntシグナル / 腺房分化 / 導管形成

研究成果の概要

唾液腺の発生過程において、Wntシグナル活性は分岐形態形成を認める発生前期で最も高く、発生後期の腺房分化に向けて経時的に減少した。発生前期におけるWntシグナルの活性化はSCF受容体であるKITの発現を抑制することによって腺房分化の進行を抑えていた。発生後期ではWntシグナル活性の減弱にともなって、end budにおけるKITの発現が上昇し、AKTの活性化を介した腺房化が誘導された。本研究から、WntとKITシグナルの活性化バランスが器官形成過程における“形づくり”から“分化(機能獲得)”へのスイッチングを調節する新たな機構が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、胎生期唾液腺をモデルとして、今回新たに確立した各種上皮単独培養法を用いて、生体内で起きている複雑な形態形成と分化のプロセスをin vitroで再現した。
本研究成果は種々の管腔臓器の発生と再生の仕組みを理解するための分子基盤を提供するものであり、再生医療を現実のものにするための必須の事項である。また、正常な組織形成・維持のメカニズムの解明はその破綻に基づくがんの病態を理解する上でも重要であり、本研究は学術的に重要であるばかりでなく、医療という側面において社会的意義も大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Wnt/β-catenin signaling, which is activated in odontomas, reduces Sema3A expression to regulate odontogenic epithelial cell proliferation and tooth germ development (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Shinsuke、Nagata Kengo、Matsumoto Shinji、Kohashi Ken-ichi、Kikuchi Akira、Oda Yoshinao、Kiyoshima Tamotsu、Wada Naohisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 4257-4257
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39686-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemically Modified Antisense Oligonucleotide Against ARL4C Inhibits Primary and Metastatic Liver Tumor Growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Harada Takeshi、Matsumoto Shinji、Hirota Suguru、Kimura Hirokazu、Fujii Shinsuke、Kasahara Yuuya、Gon Hidetoshi、Yoshida Toshihiko、Itoh Tomoo、Haraguchi Naotsugu、Mizushima Tsunekazu、Noda Takehiro、Eguchi Hidetoshi、Nojima Satoshi、Morii Eiichi、Fukumoto Takumi、Obika Satoshi、Kikuchi Akira
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 18 号: 3 ページ: 602-612
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-18-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arl4c is a key regulator of tubulogenesis and tumourigenesis as a target gene of Wnt-β-catenin and groth factor-Ras signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Fujii, S., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 161 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.1093/jb/mvw069
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LDL switches the LRP6 internalization route from flotillin dependent to clathrin dependent in hepatic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hideki、Umeda Daisuke、Matsumoto Shinji、Kikuchi Akira
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 130 号: 20 ページ: 3542-3556
  • DOI: 10.1242/jcs.202135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt-Myb pathway suppresses KIT expression to control the timing of salivary proacinar differentiation and duct formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Kurimoto, T., Taketo, M., Fujii, S., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Development 巻: 143 ページ: 2311-2324
  • DOI: 10.1242/dev.134486
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prickle1 promotes focal adhesion disassembly in cooperation with the CLASP-LL5β complex in migrating cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Lim, BC., Matsumoto, S., Yamamoto, H., Mizuno, H., Kikuta, J., Ishii, M., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 129 ページ: 3115-3129
  • DOI: 10.1242/jcs.185439
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Wnt5a-Ror2 axis promotes the signaling circuit between interleukin-12 and interferon-γ in colitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Kayama, H., Shojima, K., Matsumoto, S., Koyama, H., Minami, Y., Nojima, S., Morii, E., Honda, H., Takeda, K., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 5 号: 1 ページ: 10536-10536
  • DOI: 10.1038/srep10536
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The P2Y2 receptor promotes Wnt3a and EGF-induced epithelial tubular formation of IEC6 cells by binding to integrins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ibuka, S., Matsumoto, S., Fujii, S., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J Cell Sci. 巻: 128(11) 号: 11 ページ: 2156-2168
  • DOI: 10.1242/jcs.169060
  • 査読あり
• [雑誌論文] A. Basolateral secretion of Wnt5a in polarized epithelial cells is required for apical lumen formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Awada, C., Matsumoto, S., Kaneiwa, T., Sugimoto, T., Takao, T., and Kikuchi
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 128 ページ: 1051-1063
  • DOI: 10.1242/jcs.163683
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 唾液腺におけるWntシグナル依存性新規前駆細胞の同定と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本真司
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 唾液腺におけるWntシグナル依存的新規前駆細胞の同定と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本真司
  • 学会等名: 第91回生化学会大会
• [学会発表] WntとKITシグナルの活性化バランスによる唾液腺の形づくりと機能獲得過程の制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 松本真司
  • 学会等名: 歯科基礎医学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
• [学会発表] Wnt/β-catenin signaling regulates morphogenesis of embryonic salivary gland through the optimal control of end bud cell acinar formation (2015)
  • 著者名/発表者名: 松本真司
  • 学会等名: 第38回分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2015-12-02
• [備考] 大阪大学医学系研究科 分子病態生化学ホームページ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/
• [備考] 大阪大学医学系研究科分子病態生化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/
• [備考] 大阪大学医学研究科分子病態生化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/index.html
• [備考] 大阪大学 分子病態生化学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/
• [備考] 新学術領域研究 上皮管腔組織形成
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/tubulology/