低酸素誘導因子HIFによる糖鎖関連遺伝子の転写誘導とその病態的意義の総合的解明

• 研究課題/領域番号: 15K08288
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 神奈木 玲児 愛知医科大学, 公私立大学の部局等, その他 (80161389)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 低酸素 / 糖鎖関連遺伝子 / CD44 / ヒアルロン酸 / micro-RNA / 転写調節 / HIF-1α / がん / microRNA / MiaTrapアッセイ / 単クローン抗体

研究成果の概要

低酸素抵抗性を獲得した癌細胞は悪性度が高く、高転移性で治療抵抗性を示す。我々は以前から低酸素抵抗性の獲得において鍵となる転写因子HIFが多数の糖鎖関連遺伝子の転写調節に関わることを解明してきた。本研究では癌細胞で重要な細胞接着分子CD44のリガンドであるヒアルロン酸の分解酵素遺伝子のうちHYAL1が低酸素により転写誘導されることを見いだし、これが癌治療の有力なターゲット遺伝子であることを明らかにした。またmicroRNAが調節する糖鎖関連遺伝子をMiaTrap法で調べ、GCNT2がmiR-199によって調節されることを見いだし、これも癌治療の有力なターゲット遺伝子であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Concerted mass spectrometry-based glycomic approach for precision mapping of sulfo sialylated N-glycans on human peripheral blood mononuclear cells and lymphocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Chen, J. Y., Huang, H. H., Yu, S. Y., Wu, S. J., Kannagi, R., and Khoo, K. H.
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 28 号: 1 ページ: 9-20
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx091
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of miR-199a/b-5p is associated with GCNT2 induction upon epithelial-mesenchymal transition in colon cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Chao, C. C., Wu, P. H., Huang, H. C., Chung, H. Y., Chou, Y. C., Cai, B. H., and Kannagi, R.
  • 雑誌名: FEBS Lett., 巻: 591 号: 13 ページ: 1902-1917
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12685
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anaplasma marginale outer membrane protein A is an adhesin that recognizes sialylated and fucosylated glycans and functionally depends on an essential binding domain (2017)
  • 著者名/発表者名: Hebert, K. S. et al.
  • 雑誌名: Infect Immun 巻: 85 号: 3
  • DOI: 10.1128/iai.00968-16
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FUT8 promotes breast cancer cell invasiveness by remodeling TGF-β receptor core fucosylation (2017)
  • 著者名/発表者名: Tu, C. F., Wu, M. Y., Lin, Y. C., Kannagi, R., and Yang, R. B.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. 巻: 19 号: 1 ページ: 111-111
  • DOI: 10.1186/s13058-017-0904-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelial SCUBE2 interacts with VEGFR2 and regulates VEGF-Induced angiogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Lin, Y. C. et al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 37 号: 1 ページ: 144-155
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.308546
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spleen tyrosine kinase mediates EGFR signaling to regulate keratinocyte terminal differentiation (2016)
  • 著者名/発表者名: Wu, N. L. et al.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 号: 1 ページ: 192-201
  • DOI: 10.1038/jid.2015.381
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A/T gap tolerance in the core sequence and flanking sequence requirements of non-canonical p53 response elements (2016)
  • 著者名/発表者名: Cai, B. H. et al.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 159 号: 6 ページ: 563-572
  • DOI: 10.1093/jb/mvw005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sialyl Lewis x (CD15s) identifies highly differentiated and most suppressive FOXP3high regulatory T cells in humans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyara, M., et al.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 112 号: 23 ページ: 7225-7230
  • DOI: 10.1073/pnas.1508224112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hypoxia remodels the composition of the constituent ceramide species of HexCer and Hex2Cer with phytosphingosine and hydroxy fatty acids in human colon cancer LS174T cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, K., et al.
  • 雑誌名: Glycoconj. J. 巻: 32 号: 8 ページ: 615-623
  • DOI: 10.1007/s10719-015-9607-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Major glycan structure underlying expression of the Lewis X epitope in the developing brain is O-mannose-linked glycans on phosphacan/RPTPβ (2015)
  • 著者名/発表者名: Shohei Yaji, Hiroshi Manya, Naoki Nakagawa, Hiromu Take matsu, Tamao Endo, Reiji Kannagi, Toru Yoshihara, Masahide Asano, Shogo Oka
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 25 号: 4 ページ: 376-385
  • DOI: 10.1093/glycob/cwu118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unmasking of CD22 on germinal center B-cells occurs by alternative mechanisms in mouse and man. (2015)
  • 著者名/発表者名: Macauley, M. S., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 50 ページ: 30066-30077
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.691337
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胚性幹細胞の糖鎖マーカーとがん (2017)
  • 著者名/発表者名: 神奈木玲児
  • 学会等名: 箱守仙一郎糖鎖科学シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic and epigenetic mechanisms involved in abnormal glycan expression in cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kannagi R
  • 学会等名: IUBMB Special Meeting: Frontiers in Glycoscience II: Oncology
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] Chapter 47, Glycosylation changes in cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Varki, A., Kannagi, R., Toole, B. P., and Stanley, P.
  • 総ページ数: 823
  • 出版者: Cold Spring Harbor Laboratory Press
  • ISBN: 9781621821328
• [図書] Tumor-associated glycans and their functional roles in the multi-step process of human cancer progression. In Sugar Chains, Decoding the Functions of Glycans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kannagi, R., et al.
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer Verlag