TDP-43プロテイノパチーにおける神経変性機序に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15K08297
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / TDP-43 / 神経変性疾患 / オートファジー / 神経変性 / ALS / 前頭側頭型認知症

研究成果の概要

本研究では、TDP-43による神経変性機序発揮機序を解明するため、TDP-43を発現するTDP-43 tg flyにおいて網羅的遺伝子探索を行い、①TDP-43 tg flyではオートファジーの亢進がその複眼変性に関与すること、また、②ほ乳類細胞においてTDP-43がULK1 mRNAと結合して、その発現を制御し、オートファジー活性を制御することを見出した。
また候補遺伝子の探索から、③CRESTの過剰発現が神経変性を引き起こす、④Profilin 1の変異はTDP-43を細胞質に移行させることにより、神経変性を増悪化する、⑤FUSの自己重合はその毒性発揮に重要であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Self-assembly of FUS through its low-complexity domain contributes to neurodegeneration. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taisei Matsumoto, Koji Matsukawa, Naruaki Watanabe, Yuya Kishino, Hayato Kunugi, Ryoko Ihara, Tomoko Wakabayashi, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1353-1365
  • DOI: 10.1093/hmg/ddy046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble oligomeric amyloid-beta induces calcium dyshomeostasis that precedes synapse loss in the living mouse brain. (2017)
  • 著者名/発表者名: Michal Arbel-Ornath, Eloise Hudry, Josiah R Bovine, Tadafumi Hashimoto, Shuko Takeda, Kishore V Kuchbhotla, Steven Hou, Carli R Lattarulo, Arianna M Belcher, Naomi Shakerdge, Pariss B Trujillo, Alona Muzikansky, Rebecca A Betensky, Bradley T Hyman, and Brian J Bacskai
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 12 号: 1 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1186/s13024-017-0169-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neuron-specific methylome analysis reveals epigenetic regulation and tau-related dysfunction of BRCA1 in Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Mano Tatsuo、Nagata Kenichi、Nonaka Takashi、Tarutani Airi、Imamura Tomohiro、Hashimoto Tadafumi、Bannai Taro、Koshi-Mano Kagari、Tsuchida Takeyuki、Ohtomo Ryo、Takahashi-Fujigasaki Junko、Yamashita Satoshi、Ohyagi Yasumasa、Yamasaki Ryo、Tsuji Shoji、Tamaoka Akira、et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U.S.A. 巻: 114 号: 45
  • DOI: 10.1073/pnas.1707151114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis-linked Mutations in Profilin 1 Exacerbate TDP-43-induced Degeneration in the Retina of Drosophila melanogaster through an Increase in the Cytoplasmic Localization of TDP-43. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa K, Hashimoto T, Matsumoto T, Ihara R, Chihara T, Miura M, Wakabayashi T, Iwatsubo T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 45 ページ: 23464-23476
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.729152
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Calcium-responsive transactivator (CREST) protein shares a set of structural and functional traits with other proteins associated with amyotrophic lateral sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Michail S. Kukharsky, Annamaria Quintiero, Taisei Matsumoto, Koji Matsukawa, Haiyan An, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo, Vladimir L. Buchman, Tatyana A. Shelkovnikova
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 10 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13024-015-0014-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chronic optogenetic activation augments Aβ pathology in a mouse model of Alzheimer disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Yamamoto, Zen-ichi Tanei, Tadafumi Hashimoto, Tomoko Wakabayashi, Hiroyuki Okuno, Yasushi Naka, Ofer Yizhar, Lief E. Fenno, Masashi Fukayama, Haruhiko Bito, John R. Cirrito, David M. Holtzman, Karl Deisseroth, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 11 号: 6 ページ: 859-865
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of apolipoprotein E in β-amyloidgenesis: isoform-specific effects on protofibril to fibril conversion of Aβ in vitro and brain Aβ deposition in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Hori, Tadafumi Hashimoto, Hidetoshi Nomoto, Bradley T Hyman, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 24 ページ: 15163-15174
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.622209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Characterization of the high molecular weight Abeta oligomers derived from the brains of APP transgenic mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Yasushi Naka, Tomoya Tajiri, Mayu Hakozaki-Kashiwagi, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience2017
  • 国際学会
• [学会発表] Differential effects of human and mouse apolipoprotein E on the metabolism and aggregation of amyloid-beta peptides (2017)
  • 著者名/発表者名: Asuka Kokawa, Yutaro Ohno, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience2017
  • 国際学会
• [学会発表] The relationship between insulin resistance and amyloid pathology in diabetic AD model mice (2017)
  • 著者名/発表者名: K Matsui, K Yamaguchi, A Mano, T Sano, T Hashimoto, T Kubota, T Kadowaki, T Wakabayashi, T Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience2017
  • 国際学会
• [学会発表] Casein kinase 1 delta/ipsilon がFUSの神経毒性に与える影響に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岸野祐也、松川浩二、野中隆、松本大成、長谷川成人、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会
• [学会発表] TDP-43はAtg1/ULK1のプロセシング異常を介して神経変性を引き起こす (2016)
  • 著者名/発表者名: 松川浩二、岸野祐也、若林朋子、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] ヒトapoEがAβの脳内dynamicsに与える影響の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 粉川明日香、大野裕太郎、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第35回日本認知症学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] Novel cellular and in vivo models for intercellular transmission of FUS (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Taisei Matsumoto, Koji Matsukawa, Naruaki Watanabe, Tomoko Wakabayashi, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Gordon Research Conferences. Neurobiology of brain disorders
  • 発表場所: Girona, Spain
  • 年月日: 2016-08-07
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a novel cell-based model for oligomerization and intercellular transmission of FUS (2016)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Taisei Matsumoto, Koji Matsukawa, Naruaki Watanabe, Tomoko Wakabayashi, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of Ab plaques on the dynamics of soluble Ab in the brains of APP transgenic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Naka, Tomoko Wanabayashi, Tadafumi Hashimoto, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 国際学会
• [学会発表] CLAC alters the morphology and dynamics of amyloid-β peptides in the brain (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Yasushi Naka, Daisuke Fujii, Mayu Kashiwagi, Tomoko Wakabayashi, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: Neuroscience 2015
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] Self-assembly of FUS is required for the degeneration of retinal photoreceptor neurons in transgenic Drosophila melanogaster overexpressing human FUS (2015)
  • 著者名/発表者名: Tadafumi Hashimoto, Taisei Matsumoto, Hayato Kunugi, Koji Matsukawa, Tomoko Wakabayashi, Takeshi Iwatsubo
  • 学会等名: 10th Brain Research Conference
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2015-10-15
  • 国際学会
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科神経病理学分野ホームページ
  • URL: http://www.neuropathology.m.u-tokyo.ac.jp/news.html#MatsukawaJBC2016