新規PTENリン酸化酵素SCYL2の機能解析

• 研究課題/領域番号: 15K08310
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん / PTEN / リン酸化 / シグナル伝達 / 癌

研究成果の概要

成人T細胞白血病 (ATL)を含む多くの腫瘍では、PTENのリン酸化による不活性化がPI3K/AKT情報伝達系を異常亢進させ、がんの発症進展に関わっている。我々はPTEN結合タンパク質としてSCYL2 (SCY1-like protein 2)を同定し、機能解析を行なった。ATL細胞ではSCYL2が高発現しPTENと細胞質で局在しており、SCYL2を発現低下させるとAKT/PTEN脱リン酸化により腫瘍形成能が低下していた。SCYL2が直接PTENをリン酸化する可能性を示唆した。SCYL2を標的としたキナーゼ阻害剤の開発が、多くの腫瘍に対する新規治療薬として使用できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Development of Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC) with Enhanced Metastatic Potential Through Loss of NDRG2 Expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura, T., Ichikawa, T., Nakahata, S., Kondo, Y., Tagawa, Y., Yamamoto, K., Nagai, K., Baba, T., Yamaguchi, R., Futakuchi, M., Yamashita, Y., and Morishita, K.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 2363-2374
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-16-2114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of a complete human IgG monoclonal antibody to transferrin receptor 1 targeted for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimosaki S, Nakahata S, Ichikawa T, Kitanaka A, Kameda T, Hidaka T, Kubuki Y, Kurosawa G, Zhang L, Sudo Y, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 485 号: 1 ページ: 144-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.02.039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SWAP-70 contributes to spontaneous transformation of mouse embryo fibroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chang YT, Shu CL, Lai JY, Ching-Yu L, Chuu CP, Morishita K, Ichikawa T, Jessberger R, Fukui Y.
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 15 号: 2 ページ: 30020-3
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2015.06.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of NDRG2 enhanced activation of the NF-κB pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATL and other cancer development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Morishita K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 12841-12841
  • DOI: 10.1038/srep12841
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The loss of NDRG2 expression improves depressive behavior through increased phosphorylation of GSK3β. Cell Signal. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Tamura T, Manachai N, Morishita K.
  • 雑誌名: Cell Signal 巻: 27 号: 10 ページ: 2087-98
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2015.07.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Targeting PRMT5 inhibits HSP90A function with induction of tumor-specific apoptosis in NDRG2low ATL and other cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Hidekatsu Iha, Masaya Ono, Ayako Nakatake, Kuniyo Sakamoto, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 18th International conference on Human Reteovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Hotel Grand Arc Hanzomon (Tokyo)
  • 年月日: 2017-03-07
  • 国際学会
• [学会発表] アルギニンメチル化転移酵素PRMT5によるHSP90A活性調節機構. (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、Obeid Shanab、中畑新吾、伊波英克、尾野雅哉、中武彩子、阪本訓代、森下和広.
  • 学会等名: 第21回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 熊本大学医学部山崎記念館 (熊本県)
  • 年月日: 2017-02-17
• [学会発表] Targeting of PRMT5 inhibits HSP90A function and induces apoptosis in NDRG2-deficient adult T-cell leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Nawin Manachai, Hidekatsu Iha, Kazuya Shimoda, Masaya Ono, Mohammed N. Ismail, Ahmed Y. Nassar and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会
• [学会発表] Synthetic lethality of PRMT5 inhibition in NDRG2-deficient adult T-cell leukemia through HSP90A dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Nawin Manachai, Hidekatsu Iha, Kazuya Shimoda, Masaya Ono, Mohammed N. Ismail, Ahmed Y. Nassar and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規がん抑制遺伝子NDRG2によるがん進展および転移の分子機構の解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、田村知丈、中畑新吾、二口充、森下和広.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会
• [学会発表] 成人T細胞白血病(ATL)に対するアルギニンメチル化転移酵素PRMT5阻害による抗腫瘍効果の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、Obeid Shanab、中畑新吾、伊波英克、尾野雅哉、中武彩子、阪本訓代、森下和広.
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会
• [学会発表] Loss of NSRG2/PP2A complex induces global abnormalities in protein phosphorylation in cancer development and progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 12th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: NOVEMBER HALL, Kinki University (Osaka)
  • 年月日: 2016-10-27
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular mechanism of a novel tumor suppressor gene NDRG2 expression regulation by HTLV1 infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、森下和広.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県)
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] The loss of NDRG2 promotes oral carcinogenesis and metastasis in chemically induced mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、田村知丈、田川友梨、中畑新吾、二口充、山下善弘、森下和広.
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター (宮城県)
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] PTENリン酸化異常によるATL発症機構の解析. (2016)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、中武彩子、阪本訓代、森永樹、森下和広.
  • 学会等名: 第3回日本HTLV-1学会
  • 発表場所: 鹿児島県市町村自治会館 (鹿児島県)
  • 年月日: 2016-08-27
• [学会発表] A novel tumor suppressor, NDRG2 is down-regulated by EZH2 overexpression through HTLV-1 infection in ATL cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: Tokyo Bay Maihama Hotel Club Resort (Chiba)
  • 年月日: 2016-06-13
  • 国際学会
• [学会発表] The loss of NDRG2 expression improves depressive behavior through the activation of AKT signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永
  • 学会等名: 第88回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (兵庫県)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Loss of NDRG2 enhanced activation of NF-B pathway by PTEN and NIK phosphorylation for ATLL development (2015)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永
  • 学会等名: 第74回日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県)
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] HTLV-1感染によるがん抑制遺伝子NDRG2発現調節機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永
  • 学会等名: 第2回HTLV-1学会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所講堂 (東京都)
  • 年月日: 2015-08-22