腸管発癌におけるセリンプロテアーゼ活性制御の意義に関する研究

• 研究課題/領域番号: 15K08311
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 川口 真紀子 宮崎大学, 医学部, 助教 (90405598)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: セリンプロテアーゼ / セリンプロテアーゼインヒビター / 腸管発癌 / HAI-1 / PAR-2

研究成果の概要

HAI-1欠損マウスでは腸管発癌が亢進していたが、多段階発癌モデルマウスであるApcMin/+マウスモデルにおいてHAI-1とPAR-2を同時に欠損させると有意に腫瘍発生数が抑制された。
HAI-1欠損ApcMin/+マウスでは、NF-kBシグナルが活性化しており、NF-kB阻害剤を投与すると、腫瘍発生数は有意に低下したが、HAI-1, PAR-2ダブル欠損ApcMin/+マウスではNF-kBシグナルの活性化が抑制されていた。これらのことから、HAI-1はPAR-2活性化酵素を制御することでNF-kBシグナル活性化を抑制し、腸管発癌を抑制していると考えられた。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM(France)
• [国際共同研究] INSERM(France)
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor activator inhibitor type-2 (HAI-2)/SPINT2 contributes to invasive growth of oral squamous cell carcinoma cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Kawaguchi M, ShimomuraT, Izumi A, Konari K, Honda A, Lin CY, Johnson MD, Yamashita Y, FukushimaT and Kataoka K.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 9 号: 14 ページ: 11691-11706
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24450
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic significance of hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 (HAI-1)/SPINT1 immunoreactivity in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakugawa C, Haruyama Y, Tanaka H, Fukushima T, Kawaguchi M, Kataoka H
  • 雑誌名: BMC Res Notes 巻: 10:674 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1186/s13104-017-3014-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deregulated matriptase activity in oral squamous cell carcinoma promotes the infiltration of cancer‐associated fibroblasts by paracrine activation of protease‐activated receptor 2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru A, Yamamoto K, Kawaguchi M, Fukushima T, Lin C-Y, Johnson MD, Camerer E, Kataoka H.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 140 号: 1 ページ: 130-141
  • DOI: 10.1002/ijc.30426
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of nuclear factor-κB signaling suppresses Spint1-deletion-induced tumor susceptibility in the ApcMin/+ model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Yamamoto K, Kanemaru A, Tanaka H, Umezawa K, Fukushima T, Kataoka H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: ７ 号: 42 ページ: 68614-68622
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11863
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 maintains the assembly of keratin into desmosomes in keratinocytes by regulating protease-activated receptor 2-dependent p38 signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Kanemaru A, Sawaguchi A, Yamamoto K, Baba T, Lin C-Y, Johnson MD, Fukushima T, Kataoka H
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 巻: 185 号: 6 ページ: 1610-1623
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.02.009
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ghrelin administration suppresses inflammation-associated colorectal carcinogenesis in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Kanemaru A, Fukushima T, Yamamoto K, Tanaka H, Haruyama Y, Itoh H, Matsumoto N, Kangawa K, Nakazato M, Kataoka H
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 9 ページ: 1130-1136
  • DOI: 10.1111/cas.12725
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 表皮及び毛髪の形態形成の諸段階におけるHAI-1発現の意義に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口真紀子、山本晃士、福島剛、片岡寛章
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] HAI-1欠損はPAR-2シグナル活性化を介して腸管発癌を亢進させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口真紀子、山本晃士、福島剛、片岡寛章
  • 学会等名: 第22回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [学会発表] Accelerated tumor formation induced by Hai-1 deficiency in the ApcMin/+ model is prevented by concomitant deficiency of Par-2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Yamamoto K, FukushimaT, Camerer E, Kataoka H
  • 学会等名: ASBMB Special Symposia Series; Membrane-Anchored Serine Proteases
  • 国際学会
• [学会発表] Excess activation of PAR-2 increased frequency of tumor formation in HAI-1 deficient ApcMin+ mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Yamamoto K, Fukushima T, Kataoka H
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HAI-1 は proteasxe activated receptor-2 (PAR-2) を介して表皮及び毛髪の形態形成を維持する (2017)
  • 著者名/発表者名: 川口真紀子、山本晃士、福島剛、片岡寛章
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] PAR-2活性化は軽度のDSS誘発大腸炎におけるHAI-1欠損マウスの感受性亢進に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口真紀子、山本晃士、福島剛、片岡寛章
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] Loss of HAI-1 upregulates MMP-9 expression and induces degradation of epidermal basement membrane (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Fukushima T, Kataoka H
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] HAI-1欠損はPAR-2活性化を介して炎症に対する感受性を亢進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口真紀子、山本晃士、福島剛、片岡寛章
  • 学会等名: 第21回日本病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 豊中市
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] HAI-1欠損はnuclear factor-κB経路の活性化を介して腸管発癌を亢進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 川口真紀子、山本晃士、福島剛、片岡寛章
  • 学会等名: 第34回日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: 奈良市
  • 年月日: 2016-07-16
• [学会発表] HGF activator inhibitors (HAIs) may have fundamental roles in biology of colon adenocarcinoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Fukushima T, Kataoka H
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Protease-activated receptor-2 is not involved in the susceptibility to DSS-induced colitis associated with HAI-1deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Kanemaru A, Yamamoto K, Fukushima T, Camerer E, Kataoka H
  • 学会等名: ASBMB Special Symposia Series; Membrane-Anchored Serine Proteases
  • 発表場所: Potomac, MD, USA
  • 年月日: 2015-09-17
  • 国際学会
• [学会発表] HAI-1による標的プロテアーゼ活性調節を介したがん悪性形質の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川口真紀子、 福島剛、金丸愛、山本晃士、田中弘之、片岡 寛章
  • 学会等名: 第33回 日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: 宮崎市
  • 年月日: 2015-08-22