生理活性脂質受容体の上皮バリア機能における役割

• 研究課題/領域番号: 15K08316
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 佐伯 和子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00553273)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2016年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 上皮細胞 / バリア機能 / 生理活性脂質 / 細胞間接着 / 細胞死 / 毒素 / Gタンパク質共役型受容体

研究成果の概要

BLT2の上皮バリア機能における役割を調べた。
アトピー性皮膚炎モデル：BLT2欠損マウスでは、経皮水分蒸散が亢進し、経皮的免疫応答が亢進した。BLT2は、Gαiタンパク質－p38 MAPK依存的にクローディン4の発現を上昇させ、上皮バリア機能を亢進させた。急性肺障害モデル：BLT2欠損マウスは、肺炎球菌毒素ニューモライシン（PLY）に対して感受性が高く急性致死となる。BLT2欠損マウスでは、システニルロイコトリエン依存的に気道抵抗値・血管透過性が上昇していた。12-HHT産生を阻害するNSAIDsもまたPLYによる致死率を上昇させた。CysLT1受容体拮抗薬の投与はこれらの個体死を回避させた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は世界中で広く使用されているものの、効能や副作用の発現メカニズムについては不明な点が多い。NSAIDsがシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することで多数の生理活性脂質の産生が同時に抑制される為である。本研究において、BLT2欠損マウスで観察されたPLY依存性の個体死が、野性型マウスへのNSAIDs投与でも観察されたことから、NSAIDsが肺炎致死の増悪因子となることを示した。更にこの個体死がCysLT1受容体拮抗薬の前投与で回避できたことから、気管支喘息治療薬として認可されているCysLT1受容体拮抗薬が肺炎球菌による肺炎治療へ応用できる可能性を示した。

研究成果

• [国際共同研究] Shanghai Jiao Tong Univ Sch of Med(中国)
• [国際共同研究] Shahid Beheshti Univ of Med Sciences(イラン)
• [国際共同研究] Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] IMBA(オーストリア)
• [国際共同研究] 上海交通大学医学院(中国)
• [国際共同研究] Georgia State University(米国)
• [雑誌論文] Dietary omega-3 fatty acids alter the lipid mediator profile and alleviate allergic conjunctivitis without modulating Th2 immune responses. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakata T., Lee H. C., Ohba M., Saeki K., Okuno T., Murakami A., Matsuda A., Yokomizo T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 33 号: 3 ページ: 3392-3403
  • DOI: 10.1096/fj.201801805r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 2 regulates the proliferation migration and barrier integrity of bronchial epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: M Liu J Shen H Yuan F Chen H Song H Qin Y Li J Xu Q Ye S Li K Saeki T Yokomizo
  • 雑誌名: J Cell Physiol 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 6117-6124
  • DOI: 10.1002/jcp.26455
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Profiling of bioactive lipids in different dendritic cell subsets using an improved multiplex quantitative LC-MS/MS method. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohba M., Saeki K., Koga T., Okuno T., Kobayashi Y., Yokomizo T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 504 号: 3 ページ: 562-568
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukotriene B4 promotes neovascularization and macrophage recruitment in murine wet-type AMD models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki F., Koga T., Ohba M., Saeki K., Okuno T., Ishikawa K., Nakama T., Nakao S., Yoshida S., Ishibashi T., Ahmadieh H., Kanavi M. R., Hafezi-Moghadam A., Penninger J. M., Sonoda K. H., Yokomizo T.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 18 ページ: 96902-96902
  • DOI: 10.1172/jci.insight.96902
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 生理活性脂質ロイコトリエンB4とその受容体による免疫調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹, 佐伯和子, 横溝岳彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70
• [雑誌論文] Biochemical and immunological characterization of a novel monoclonal antibody against mouse leukotriene B4 receptor 1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki F, Koga T, Saeki K, Okuno T, Kazuno S, Fujimura T, Ohkawa Y, Yokomizo T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 9 ページ: 0185133-0185133
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0185133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification, signaling, and functions of LTB4 receptors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Yokomizo T
  • 雑誌名: Semin Immunol 巻: 33 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1016/j.smim.2017.07.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and characterization of a human-mouse chimeric high-affinity antibody that detects the DYKDDDDK FLAG peptide (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Koga T, Sasaki F, Ueno A, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 486 号: 4 ページ: 1077-1082
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against pneumolysin-dependent acute lung injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, M., Koga, T., Ishimori, A., Saeki, K., Ishii, Y., Taketomi, Y., Ohba, M., Jo-Watanabe, A., Okuno, T., Harada, N., Harayama, T., Shindou, H., Li, J. D., Murakami, M., Hoka, S.,Yokomizo, T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 34560-34560
  • DOI: 10.1038/srep34560
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Modulation of leukotriene B4 receptor 1 signaling by receptor for advanced glycation end products, RAGE. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Yamamoto H, Sakaguchi M, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 号: 5 ページ: 1811-1822
  • DOI: 10.1096/fj.201500117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Raftlin Controls Lipopolysaccharide-Induced TLR4 Internalization and TICAM-1 Signaling in a Cell Type-Specific Manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M, Yoshida R, Morioka Y, Ishii N, Funami K, Watanabe A, Saeki K, Seya T, Matsumoto M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 号: 9 ページ: 3865-3876
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor type 2 (BLT2) enhances skin barrier function by regulating tight junction proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Saeki K, Liu M, Sasaki F, Koga T, Kitajima K, Meno C, Okuno T, Yokomizo T
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 30 号: 2 ページ: 933-947
  • DOI: 10.1096/fj.15-279653
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] アレルギー性結膜炎におけるオメガ3脂肪酸の効果の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平形寿彬, 李賢哲, 大塲麻衣, 佐伯和子, 奥野利明, 松田彰, 村上晶, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] ロイコトリエンA4水解酵素の代謝における解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] 生理活性脂質12-HHTのBLT2受容体を介した生体保護的役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯和子, 重松美沙子, 古賀友紹, 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Protective roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 in acute lung injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Saeki K, Ohba M, Okuno T, Yokomizo T
  • 学会等名: Keystone Symposium, Lipidomics and Bioactive Lipids in Metabolism and Disease
  • 発表場所: Granlibakken Tahoe (USA)
  • 年月日: 2017-02-26
  • 国際学会
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体BLT1による免疫活性化機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古賀友紹, 佐々木文之, 佐伯和子, 奥野利明, 中尾光善, 横溝岳彦
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] ロイコトリエンA4水解酵素の代謝における解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣, 古賀友紹, 佐伯和子, 宮塚健, 綿田裕孝, 横溝岳彦
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] BLT2のC末端領域はBLT2の細胞間接着部位への局在に重要である (2017)
  • 著者名/発表者名: 原琢弥, 佐伯和子, 横溝岳彦
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] C-terminal region of BLT2 receptor restricts its localization to the lateral membrane. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Saeki K, Yokomizo T
  • 学会等名: 15th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] 12-HHT/BLT2 axis protects against pneumolysin-dependent acute lung injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Shigematsu M, Koga T, Ohba M, Okuno T, Yokomizo T
  • 学会等名: Keystone Symposia Conference, Integrating Metabolism and Immunity
  • 国際学会
• [学会発表] RAGEはロイコトリエンB4第一受容体BLT1と機能的に相互作用する (2016)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 阪口政清, 山本靖彦, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台国際センター (仙台)
  • 年月日: 2016-09-25
• [学会発表] The roles of 12-hydroxyheptadecatrienoic acid/BLT2 axis in skin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T
  • 学会等名: 57th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 発表場所: Chamonix-Mont-Blanc (France)
  • 年月日: 2016-09-04
  • 国際学会
• [学会発表] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid (12-HHT) as a novel lipid mediator. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo T, Ishii Y, Shimegatsu M, Saeki K, Okuno T
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: にぎわい交流館AU (秋田)
  • 年月日: 2016-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] BLT2 receptor protects against lethal acute lung injury induced by a pneumococcal toxin pneumolysin. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Saeki K, Okuno T, Yokomizo T
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] Leukotriene B4 receptor type 2 (BLT2) enhances skin barrier function by regulating tight junction proteins. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Saeki K, Yokomizo T
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] Receptor for advanced glycation endproducts modulates leukotriene B4 receptor 1 signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ichiki T, Koga T, Okuno T, Saeki K, Yamamoto Y, Sakaguchi M, Yokomizo T
  • 学会等名: ASBMB meeting
  • 発表場所: San Diego (USA)
  • 年月日: 2016-04-02
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of leukotriene B4 receptor type 2 in skin barrier function and wound healing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii Y, Liu M, Saeki K, Kabashima K, Yokomizo T
  • 学会等名: Keystone Symposium, Immunity in Skin Development, Homeostasis and Disease
  • 発表場所: Tahoe(USA)
  • 年月日: 2016-02-28
  • 国際学会
• [学会発表] 上皮バリア機能維持における12-HHT受容体BLT2の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯 和子, 石井 由美子, 横溝 岳彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会ワークショップ
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] ロイコトリエンB4第二受容体BLT2は急性肺傷害時に肺保護作用を発揮する (2015)
  • 著者名/発表者名: 重松美沙子, 古賀友紹, 佐伯和子, 奥野利明, 外須美夫, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体(BLT1)とFLAGタグに対するマウス単クローン抗体のヒトキメラ化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 池田恒基, 佐々木文之, 上野あゆみ, 佐伯和子, 奥野利明, 古賀友紹, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] CRISPR/Cas9によるロイコトリエンA4水解酵素欠損マウスの作製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古賀 友紹, 奥野 利明, 佐伯 和子, 中村 衣, 多田 昇, 横溝 岳彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] ロイコトリエンB4第一受容体BLT1とRAGEは機能的に相互作用する (2015)
  • 著者名/発表者名: 市木貴子, 古賀友紹, 奥野利明, 佐伯和子, 阪口政清, 山本靖彦, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Pneumolysin誘導性急性肺傷害におけるBLT2の肺保護作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 重松美沙子, 古賀友紹, 佐伯和子, 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第12回東京呼吸器リサーチフォーラム
  • 発表場所: 霞が関コモンゲート（東京・千代田区）
  • 年月日: 2015-11-14
• [学会発表] BLT2 protects against mouse acute lung injury caused by a pneumococcal toxin pneumolysin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu M, Koga T, Saeki K, Okuno T, Hoka S, Yokomizo T
  • 学会等名: 14th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 発表場所: Budapest（Hungary）
  • 年月日: 2015-07-12
  • 国際学会
• [学会発表] Crucial role of the 12-HHT receptor BLT2 in epidermal wound healing. (2015)
  • 著者名/発表者名: Liu M, Saeki K, Okuno T, Koga T, Yokomizo T
  • 学会等名: 14th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases, Santosh Nigam Memorial Young Scientist Award
  • 発表場所: Budapest（Hungary）
  • 年月日: 2015-07-12
  • 国際学会
• [学会発表] Platelet-derived lipid mediator, 12-HHT promotes epidermal wound healing by accelerating keratinocyte migration via the BLT2 receptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saeki K, Liu M, Yokomizo T
  • 学会等名: The 37th Congress of the Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 発表場所: 甲府市総合市民会館（山梨県・甲府市）
  • 年月日: 2015-05-21
  • 招待講演
• [図書] 日本血栓止血学会誌（血小板由来の脂質メディエーター12-HHTは角化細胞の移動を亢進させ皮膚創傷治癒を促進する） (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯和子, 劉珉, 横溝岳彦
  • 総ページ数: 715
  • 出版者: 日本血栓止血学会
• [備考] http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/index.html
• [備考] 順天堂大学医学部生化学第一講座ホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/index.html
• [備考] 順天堂大学医学部生化学第一講座ホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/Biochem1/Top.html
• [備考] 順天堂大学医学部 生化学第一講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/Biochem1/Top.html