BAP1変異がんにおけるDNA損傷・修復因子を中心としたがん増殖機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K08325
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 順天堂大学 (2017-2018); 愛知県がんセンター(研究所) (2015-2016)
• 研究代表者: 村上 優子 (渡並優子) 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70405174)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 合成致死 / 悪性中皮腫 / がん抑制遺伝子 / DNA修復 / DNA損傷修復 / 担がん / DNA複製

研究成果の概要

がん抑制遺伝子BAP1は悪性中皮腫はじめ多くのがんで変異があることが知られている。がんの原因遺伝子ががん抑制遺伝子の場合、一般的にそれらを活性化させる薬剤は開発が困難である。そこで、合成致死表現型を用いて悪性中皮腫原因遺伝子の１つBAP1変異に対してDNA損傷応答因子を中心に新規分子標的の探索を行った。候補遺伝子として脱ユビキチン化酵素をコードする遺伝子AおよびDNA損傷修復に関わるキナーゼをコードする遺伝子Bが得られた。
このことから、これらの遺伝子がBAP1変異がんに対する新規分子標的となる可能性が高いことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究成果から、BAP1変異がんをはじめとするがん抑制遺伝子変異が原因遺伝子となるがんにおいて、合成致死表現型を用いることで有力な新規分子標的が得られることが明らかとなった。また、BAP1と今回得られた候補遺伝子の関わりについてはこれまで報告がないため、BAP1とこれらの候補遺伝子が合成致死を示す分子機構を明らかとすることで、新たな制御機構を明らかにすることができると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A Covalent Inhibitor for Glutathione S‐Transferase Pi (GSTP1‐1) in Human Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Shishido Yuko、Tomoike Fumiaki、Kuwata Keiko、Fujikawa Haruka、Sekido Yoshitaka、Murakami‐Tonami Yuko、Kameda Tomoshi、Abe Naoko、Kimura Yasuaki、Shuto Satoshi、Abe Hiroshi
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 20 号: 7 ページ: 900-905
  • DOI: 10.1002/cbic.201800671
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin suppresses Hippo pathway-inactivated malignant mesothelioma cells and blocks the YAP/CD44 growth stimulatory axis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Tanaka, Hirotaka Osada, Yuko Murakami-Tonami, Yoshitsugu Horio, Toyoaki Hida, Yoshitaka Sekido
  • 雑誌名: Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ 巻: 385 ページ: 215-224
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.10.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A covalent G-site inhibitor for glutathione S-transferase Pi (GSTP1-1) (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Shishido, Fumiaki Tomoike, Yasuaki Kimura, Keiko Kuwata, Takato Yano, Kenji Fukui, Haruka Fujikawa, Yoshitaka Sekido, Yuko Murakami-Tonami, Tomoshi Kameda, Satoshi Shuto, Hiroshi Abe
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 53 号: 81 ページ: 11138-11141
  • DOI: 10.1039/c7cc05829b
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SGO1 is involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Tonami Y, Ikeda H, Yamagishi R, Inayoshi M, Inagaki S, Kishida S, Komata Y, Jan Koster, Takeuchi I, Kondo Y, Maeda T, Sekido Y, Murakami H, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 号: 1 ページ: 31615-31615
  • DOI: 10.1038/srep31615
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functional differences between wild-type and mutant-type BRCA1-associated protein 1 tumor suppressor against malignant mesothelioma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hakiri S, Osada H, Ishiguro F, Murakami H, Murakami-Tonami Y, Sekido Y.
  • 雑誌名: Cancer science 巻: 106 号: 8 ページ: 990-999
  • DOI: 10.1111/cas.12698
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The nucleolar protein PES1 is a marker of neuroblastoma outcome and is associated with neuroblastoma differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakaguro M, Kiyonari S, Kishida S, Cao D, Murakami-Tonami Y, Ichikawa H, Takeuchi I, Nakamura S, Kadomatsu K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 号: 3 ページ: 237-243
  • DOI: 10.1111/cas.12598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 合成致死表現型を指標とした新規悪性中皮腫治療薬標的の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子
  • 学会等名: 先進ゲノム支援 拡大班会議
• [学会発表] 共有結合型GST阻害剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤川遥加, 宍戸裕子, 木村康明, 友池史明, 村上優子, 青木正博, 阿部洋
  • 学会等名: 日本化学会 第98春季年会
• [学会発表] Identification of the genes which show synthetic lethal phenotype with BAP1 mutations in malignant mesothelioma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuko Murakami-Tonami, Shinichi Kiyonari, Yoko Tabe, Kenji Kadomatsu, Takashi Miida, Yoshitaka Sekido
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子、天野美希、小木曽杏奈、清成信一、紅朋浩、田部陽子、金田典雄、門松健治、三井田孝、村上浩士、関戸好孝
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 分裂酵母 DNA複製チェックポイントキナーゼ Cds1による転写 因子 Mei4のリン酸化を介した減数分裂相同組換えの制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小菅 清二、山田 貴富、饗場 浩文、村上 優子、村上 浩士
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病における酸化的リン酸化阻害の抗腫瘍効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 香里、梁 夏恩、村上(渡並) 優子、鈴木 浩也、三井田 孝、田部 陽子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Upregulation of Bcl-2 confers resistance to FLT3 inhibition in FLT3-ITD AML with secondary acquired mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotoko Yamatani, Yoko Tabe, Kaori Saitoh, Haeun Yang, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Kaoru Mogushi, Masaki Hosoya, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
  • 学会等名: 2018 ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Combined targeting of Bcl-2 and XPO1 overcomes acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors in FLT3-ITD/TKD double mutant AML (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tabe, Kotoko Yamatani, Haeun Yang, Kaori Saito, Yuko Tonami-Murakami, Koya Suzuki, Weiguo Zhang, Sonoko Kinjo, Kazuho Ikeo, Masaki Hosoya, Kaoru Mogushi, Shigeo Yamaguchi, Hironori Harada, Takashi Miida, Neil P. Shah, Yoshihide Hayashizaki, Marina Konopleva, Michael Andreeff
  • 学会等名: 2018 ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子
  • 学会等名: 先進ゲノム支援 拡大班会議
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1変異と合成致死表現型を示す遺伝子の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 天野美希、小木曽杏奈、池田遥奈、村上(渡並)優子、金田典雄、関戸好孝
  • 学会等名: 第63回（平成29年）日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] 共有結合性GST阻害剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤川遥加、宍戸裕子、木村康明、友池史明、村上優子、青木正博、阿部洋
  • 学会等名: 第63回（平成29年）日本薬学会東海支部総会・大会
• [学会発表] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宍戸 裕子, 藤川 遥加, 木村 康明, 友池 史明, 桑田 啓子, 福井 健二, 村上 優子, 亀田 倫史, 周東 智, 阿部 洋
  • 学会等名: 第11回バイオ関連化学シンポジウム（第32回生体機能関連化学シンポジウム、第20回バイオテクノロジー部会シンポジウム）
• [学会発表] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の創薬研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宍戸裕子, 関戸好孝，村上優子, 阿部洋
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるBAP1遺伝子変異に対する合成致死遺伝子の網羅的探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子、天野美希、小木曽杏奈、清成信一、紅朋浩、金田典雄、門松健治、村上浩士、関戸好孝
  • 学会等名: ConBio 2017
• [学会発表] グルタチオン-S-トランスフェラーゼを標的とした共有結合性阻害剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宍戸裕子、藤川遥加、友池史明、木村康明、桑田啓子、村上優子、青木正博、福井健二、関戸好孝、矢野貴人、阿部洋
  • 学会等名: ConBio 2017
• [学会発表] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宍戸裕子，藤川遥加，木村康明，友池史明，桑田啓子，矢野貴人，福井健二，関戸好孝，村上優子，亀田智史，周東智，阿部洋
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] COVALENT INHIBITOR FOR GLUTATHIONE S-TRANSFERASE (2018)
  • 著者名/発表者名: Fumiaki Tomoike, Yuko Shishido, Haruka Fujikawa, Yasuaki Kimura, Keiko Kuwata, Takato Yano, Kenji Fukui, Yoshitaka Sekido, Yuko Murakami-Tonami, Tomoshi Kameda, Satoshi Shuto, and Hiroshi Abe
  • 学会等名: 第57回ペプチド討論会
• [学会発表] 共有結合型グルタチオン S-転移酵素阻害剤の創薬研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宍戸裕子，藤川遥加，木村康明，友池史明，桑田啓子，矢野貴人，福井健二，関戸好孝，村上優子，周東智，阿部洋
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-24
• [学会発表] The relationship between DNA damage response and MYCN amplification in neuroblastoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Murakami-Tonami
  • 学会等名: NAGOYA グローバルリトリート
  • 発表場所: あいち健康プラザ（愛知県知多郡）
  • 年月日: 2017-02-10
  • 招待講演
• [学会発表] SGO1 involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuko Murakami-Tonami
  • 学会等名: 先進ゲノム支援 国際シンポジウム「The Start of New Genomics」
  • 発表場所: 東京大学伊藤国際学術研究センター・伊藤謝恩ホール（東京都文京区）
  • 年月日: 2017-01-10
  • 国際学会
• [学会発表] MYCN増幅型の神経芽腫細胞においてSGO1はDNA損傷応答に関わる (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並） 優子、池田 遥奈、山岸 良多、稲吉 真央、稲垣 志保、岸田 聡、小俣 洋介、Koster Jan、竹内 一郎、近藤 豊、前田 徹、関戸 好孝、村上 浩士、門松 健治
  • 学会等名: 第39回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] 共有結合型グルタチオン S- 転移酵素阻害剤の創薬研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 宍戸裕子,藤川遥加,木村康明,友池史明,桑田啓子,矢野貴人,福井健二, 関戸好孝,村上優子,周東智,阿部洋
  • 学会等名: 第34回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] The Hippo coactivator YAP mediates CD44 up-regulation; statin blocks YAP/CD44 axis in malignant mesothelioma (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中 広祐、長田 啓隆、村上（渡並）優子、堀尾 芳嗣、樋田 豊明、関戸 好孝
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] The STAR protein QKI-7 recruits PAPD4 to regulate polyadenylation of its target mRNA (2016)
  • 著者名/発表者名: 山岸 良多、村上（渡並）優子、関戸 好孝、星野 真一
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] SGO1 is involved in the DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Tonami Y*, Ikeda H, Yamagishi R, Inayoshi M, Inagaki S, Kishida S, Komata Y, Koster J, Takeuchi I, Kondo Y, Maeda T, Sekido Y, Murakami H, Kadomatsu K*. (* corresponding authors)
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Genomic Instability
  • 発表場所: The Hong Kong University of Science and Technology (Hong Kong, China)
  • 年月日: 2016-07-24
  • 国際学会
• [学会発表] MYCN増幅型神経芽腫細胞においてSGO1はDNA損傷応答に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上優子、関戸好孝、門松健治
  • 学会等名: 第20回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 別府国際コンベンションセンター（大分県別府市）
  • 年月日: 2016-05-30
• [学会発表] SGO1はMYCN がん遺伝子増幅細胞においてDNA損傷応答を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] SGO1 regulates DNA damage response in MYCN-amplified neuroblastoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上（渡並）優子
  • 学会等名: 第74日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08