若年性大腸癌の発症における新規原因遺伝子の探索

• 研究課題/領域番号: 15K08335
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 赤木 究 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 腫瘍診断・予防科, 科長(兼)部長 (30244114)
• 研究分担者: 角田 美穂 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 病院 腫瘍診断・予防科, 研究員 (60347359)
• 研究協力者: 山本 剛 ; 高橋 朱実
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2016年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2015年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 若年がん / 大腸がん / シーケンス / DKC1 / 若年性大腸癌 / パネル検査 / MSI検査 / RNAシーケンス / 分子バーコード / 若年癌 / 原因遺伝子 / 胚細胞性変異 / ＲＮＡシークエンス / がん関連遺伝子

研究成果の概要

本研究では、当院における40歳以下で発症した大腸癌症例のうち10症例を選択してWhole Transcriptomeを行い、全遺伝子の発現量と発現遺伝子に含まれる変異を解析した。発現量については同時に解析を行ったMSI-H大腸癌と比較してFDR＜0.05で有意に発現変動している遺伝子群を抽出した結果、発現上昇しているものにはZinc Finger Protein Familyが多く含まれていた。変異解析では、若年症例ではTP53の変異頻度が非常に高い可能性が示唆された。また、遺伝性腫瘍に関連する変異としてDyskeratosis congenitaの原因遺伝子であるDKC1が検出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によって、若年の大腸がん患者においては家族歴やPhenotypeに関係無く、網羅的な遺伝子解析が必要である可能性が示唆された。今回検出されたDKC1遺伝子は、Dyskeratosis congenitaの原因遺伝子として知られており、発端者のバリアントはより重症例で発見されている。しかし、今回のケースは、貧血と大腸がんはあるものの、その他のPhenotypeが弱く、何年も原因が不明のままであった。本研究により、発端者はすでに死亡していたものの、血縁者に原因を明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Development of metachronous rectal cancers in a young man with dyskeratosis congenita: a case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Yamamoto G, Fujiyoshi K, Akagi Y, Kakuta M, Nishimura Y, Akagi K.
  • 雑誌名: J Med Case Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 117-122
  • DOI: 10.1186/s13256-019-2044-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Routine genetic testing of lung cancer specimens derived from surgery, bronchoscopy and fluid aspiration by next generation sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Gou Yamamoto, Mari Kikuchi, Shiho Kobayashi, Yoshiko Arai, Kenji Fujiyoshi, Tomokazu Wakatsuki, Miho Kakuta, Yuki Yamane, Yoshihito Iijima, Hideaki Mizutani, Yuki Nakajima, Junko Sudo, Hiroyasu Kinoshita, Futoshi Kurimoto, Hirohiko Akiyama, Hidetaka Uramoto, Hiroshi Sakai, Yoshito Akagi, Kiwamu Akagi
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 50 号: 5 ページ: 1579-1589
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.3935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Multi-gene panel を用いた遺伝性大腸がんの遺伝子診断 (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤木 究、山本 剛、宮部泉、角田美穂、若月智和、田中佳輔、中村 篤大、山下 健太郎、山口達郎、三口真司、須藤剛、 永坂 岳司、塩澤学、中野 雄介、野水整、安田有里、主藤朝也、稲田麻里、賀川義規、富田佳典
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Analyzing pathogenic variants in Lynch syndrome by DNA and RNA sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 剛, 新井 吉子, 立川 哲彦, 赤木 究
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] An update on hereditary tumors Construction of Integrated Database of Clinical and Genetic Information for Lynch syndrome in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤木 究, 山本 剛, 松下 一之, 檜井 孝夫, 横井 左奈, 田中屋 宏爾, 松原 長秀, 冨田 尚裕, 石田 秀行
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 多数の大腸腺腫を併発した日本人若年発症直腸癌患者におけるMBD4遺伝子生殖細胞系列病的変異の同定と直腸癌組織における体細胞変異プロファイルの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江口 英孝、田中屋 宏爾、田夛 祐喜、立川 哲彦、平田 智子、神田 将和、 井谷 史嗣、赤木 究、岡崎 康司、石田 秀行
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] NGSを用いたCNV検出によるLynch症候群病的バリアントの確定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本 剛、宮部 泉、高橋 朱実、須藤 久美子、石川 志帆、新井 吉子、菊地 茉莉、田中 桂輔、若月 智和、立川 哲彦、角田 美穂、横井 左奈、檜井 秀夫、松下 一之、赤木 究
  • 学会等名: 第24回日本家族性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 遺伝性大腸がん及びポリポーシス症候群：リンチ症候群と家族性大腸腺腫症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤木究
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] リンチ症候群の臨床ゲノムデータベース構築に向けた取り組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本剛，角田美穂，新井冨生，石田秀行，岡﨑康司，隈元謙介，田中屋宏爾，永坂岳司，野水 整，檜井孝夫，三口真司，松原長秀，山口達郎，山下健太郎，赤木究
  • 学会等名: 第23回家族性腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本家族性腫瘍学会におけるゲノムデータベース構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤木究
  • 学会等名: 第23回家族性腫瘍学会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝性腫瘍症候群 －治療とがん予防－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤木究
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular features of microsatellite instability-high colorectal cancer and mutation spectrum of Lynch syndrome identified by universal tumor screening. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kiwamu Akagi, Miho Kakuta, Gou Yamamoto, Kenji Fujiyoshi, Yoji Nishimura, Yoshito Akagi, Hirohiko Sakamoto.
  • 学会等名: InSiGHT 7TH BIENNIAL meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of responsible gene in early-onset colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Gou Yamamoto
  • 学会等名: 第75回日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 若年性大腸がんのTranscriptome解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本 剛
  • 学会等名: 第22回日本家族性腫瘍学会学術集会
  • 発表場所: 愛媛
  • 年月日: 2016-06-03
• [学会発表] Mutation spectrum of Japanese Lynch syndrome patients diagnosed by Universal tumor screening for colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiwamu Akagi
  • 学会等名: ICHG
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-04-03
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍診断予防科 若年性大腸癌の原因遺伝子検索-Lynch症候群を中心に- (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤吉健司
  • 学会等名: 第85回大腸癌研究会
  • 発表場所: 大阪