自己免疫性疾患におけるオートファジー異常の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08341
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 佐々木 素子 金沢大学, 医学系, 准教授 (70225895)
• 連携研究者: 佐藤 保則 金沢大学, 医学系, 准教授 (30324073)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2016年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: オートファジー / 細胞老化 / 自己免疫性疾患 / 病理学 / 生体分子

研究成果の概要

本研究では, オートファジー異常と自己抗原異常表出の関連を中心に, 原発性胆汁性胆管炎/肝硬変(PBC)の病態解明と新たな治療法の分子基盤の確立, オートファジー異常検出による新しいPBCの病理診断マーカーの開発を目ざした。肝移植後肝生検や原因不明肝硬変においても, PBC特異的なオートファジー異常とミトコンドリア抗原異常発現はPBCの病理診断に有用であることが示された。さらに, PBCの胆管病変におけるオートファジー異常, ミトコンドリア抗原異常発現, 細胞老化の発生機構には, 胆管保護に重要な役割を持つAnion Exchanger 2 (AE2)の発現低下が関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] An impaired biliary bicarbonate umbrella may be involved in dysregulated autophagy in primary biliary cholangitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Motoko, Sato Yasunori, Nakanuma Yasuni
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: (in press) 号: 6 ページ: 745-754
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0045-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of senescence-associated cell cycle regulators in the progression of biliary atresia: an immunohistochemical study (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Motoko, Kuo Fang-Ying, Huang Chao-Cheng, Swanson Paul E, Chen Chao-Long, Chuang Jiin-Haur, Yeh Matthew M
  • 雑誌名: Histopathology 巻: (in press) 号: 7 ページ: 1164-1171
  • DOI: 10.1111/his.13476
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bile Acids and Deregulated Cholangiocyte Autophagy in Primary Biliary Cholangitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Dig Dis 巻: 35 号: 3 ページ: 210-216
  • DOI: 10.1159/000450913
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Stress-induced cellular responses and cell death mechanisms during inflammatory cholangiopathies (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Motoko, Nakanuma Yasuni
  • 雑誌名: Clin Res Hepatol Gastroenterol 巻: 41 号: 2 ページ: 129-138
  • DOI: 10.1016/j.clinre.2016.08.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A possible involvement of endoplasmic reticulum stress in biliary epithelial autophagy and senescence in primary biliary cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Yoshimura-Miyakoshi M, Sato Y, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 号: 9 ページ: 984-95
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1033-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Autophagy and senescence in fibrosing cholangiopathies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakanuma Y, Sasaki M, Harada K.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: 62 号: 4 ページ: 934-945
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2014.11.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In recurrent primary biliary cirrhosis after liver transplantation, biliary epithelial cells show increased expression of mitochondrial proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Hsu M, Yeh MM, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Virchows Arch. 巻: 467 号: 4 ページ: 417-25
  • DOI: 10.1007/s00428-015-1819-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impaired biliary bicarbonate umbrella may play a central role in deregulated autophagy and cellular senescence in cholangiocytes in primary biliary cholangitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Motoko Sasaki, Yasuni Nakanuma
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 胆道閉鎖症の進展における胆管細胞老化の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木素子 佐藤保則
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Impaired biliary bicarbonate umbrella may play a central role in deregulated autophagy and cellular senescence in cholangiocytes in primary biliary cholangitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoko Sasaki, Yasuni Nakanuma
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2016
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2016-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Bile acids and cholangiocyte autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Nakanuma Y
  • 学会等名: The XXIV International Bile Acid Meeting“Bile Acids in Health and Disease”
  • 発表場所: Dusseldorf, Germany
  • 年月日: 2016-06-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] WS3-9 自己免疫性肝疾患の今後の展開：原発性胆汁性肝硬変における胆管病変の発生進展機序：胆管細胞老化,オートファジー異常, 重炭酸アンブレラ破綻の関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐々木素子
  • 学会等名: 第52回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-05-19
• [学会発表] Increased expression of ORM1-like protein 3 (ORMDL3) in biliary epithelial cells may be related to the pathogenesis of primary biliary cirrhosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motoko Sasaki, Yasunori Sato and Yasuni Nakanuma
  • 学会等名: The Liver Meeting 2015
  • 発表場所: Moscone West Convention Center, San Francisco
  • 年月日: 2015-11-13
• [学会発表] シンポジウム1「PBC（原発性胆汁性肝硬変）」 原発性胆汁性肝硬変の胆管オートファジー異常発生における小胞体ストレスの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木素子, 吉村茉沙美, 佐藤保則, 中沼安二
  • 学会等名: 第52回消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル, 東京
  • 年月日: 2015-07-30
• [学会発表] 原発性胆汁性肝硬変の胆管上皮におけるORM1-like protein 3(ORMDL3)発現とその意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 素子, 吉村茉沙美 佐藤保則 中沼 安二.
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [学会発表] 肝内小型胆管のミトコンドリア蛋白異常発現は原発性胆汁性肝硬変の移植後再発の有用な診断マーカーである。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 素子, 中沼 安二
  • 学会等名: 第51回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテル日航熊本, 熊本
  • 年月日: 2015-05-21
• [図書] Cellular senescence and biliary disorders. Book chapter; In Nakanuma Y eds. Pathology of the bile duct. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: BD-book springer
• [図書] Chapter 10. Mucinous Cystic Neoplasm of the Liver and Pancreas In: Nakanuma Y eds. Biliary Diseases with Pancreatic Counterparts: A New Disease Concept. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Nova Science publishers.