小胞体を新規標的に据えたタンパク質凝集体難病治療法の創出

• 研究課題/領域番号: 15K08404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 山崎 哲男 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (90330208)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 小胞体 / CLN6 / 凝集体 / クリスタリン / リソゾーム病 / 難病

研究成果の概要

本研究の提案は「シャペロン分子クリスタリンの小胞体膜上への強制発現によって、タンパク質凝集体の形成・蓄積を阻害し得る」ことを見出した申請者の実績に基づく。小胞体膜周囲の微小環境に備わる凝集体形成阻害能の臨床応用に向けて、分子基盤の整備を目指した。期間内に小胞体繋留型クリスタリン結合分子を単離し、その中の一つ小胞体膜貫通タンパク質CLN6が凝集体形成阻害能を支える分子実体である点を示した。加えて、小胞体繋留型クリスタリンおよびCLN6の凝集体形成阻害能の有効性はTDP-43をはじめとする多様な疾患関連タンパク質にも及ぶことを明らかにし、小胞体マニピュレーションの汎用性を提唱した。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of CLN6 as a molecular entity of endoplasmic reticulum-driven anti-aggregate activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Arisa、Hiraki Yuri、Yamazaki Tetsuo
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 487 号: 4 ページ: 917-922
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] タンパク質凝集体難病の克服に向けた小胞体操作法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎哲男
  • 学会等名: 稀少疾患プロジェクト オープンセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体マニピュレーションがもたらす抗凝集体活性の分子基盤 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下ありさ, 山崎哲男
  • 学会等名: 第16回四国免疫フォーラム
• [学会発表] タンパク質凝集体難病の克服に向けた小胞体操作法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平木友理, 山崎哲男
  • 学会等名: 第90回蔵本免疫懇話会
• [学会発表] ER manipulation: A promising therapeutic intervention for protein aggregation diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A., Nakatsuru T., Saito H., Hiraki Y. and Yamazaki T.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Regenerative Rehabilitation in Kyoto
  • 発表場所: 京都大学 杉浦地域医療研究センター（京都府京都市）
  • 国際学会
• [学会発表] ER as a potential therapeutic target for protein aggregation disease (2016)
  • 著者名/発表者名: 山崎哲男
  • 学会等名: The Fifth Bizan Immunology Symposium at University of Tokushima
  • 発表場所: 徳島大学藤井記念ホール(徳島県徳島市)
  • 年月日: 2016-03-03
  • 国際学会
• [学会発表] タンパク質凝集体難病の克服に向けた小胞体操作の分子基盤 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下ありさ, 山崎哲男
  • 学会等名: 四国免疫フォーラム
  • 発表場所: 高知大学医学部（高知県南国市）
• [学会発表] 小胞体を標的とした凝集体難病治療法開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下ありさ, 山崎哲男
  • 学会等名: 第54回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会 中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 高知市文化プラザかるぽーと(高知県高知市)
  • 年月日: 2015-10-31
• [学会発表] 小胞体マニピュレーションに基づく凝集体難病治療法の創出 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下ありさ, 山崎哲男
  • 学会等名: 第14回四国免疫フォーラム
  • 発表場所: 愛媛大学医学部40周年記念講堂(愛媛県東温市)
  • 年月日: 2015-06-20
• [備考] とくtalk 最先端研究探訪「小胞体操作によって凝集体形成を防ぎ、タンパク質凝集体難病を予防する」
  • URL: http://www.tokushima-u.ac.jp/docs/2018040300019/files/171_2saisentan.pdf