細胞膜上でのADAM28活性調節機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K08409
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛 (2016-2017); 慶應義塾大学 (2015)
• 研究代表者: 望月 早月 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 外科学, 助教 (80365428)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ＡＤＡＭ２８ / 分子標的薬 / 肺癌 / 増殖 / 転移 / ADAM28 / 活性阻害 / 癌細胞増殖 / ADAM / 分子標的治療

研究成果の概要

分子標的治療薬開発を目指して、完全ヒト型抗ADAM28特異抗体を開発した。本抗体は、IC50=37.5 nMと低濃度でADAM28活性を阻害し、5種類のNSCLC細胞株におけるIGF-I誘導性細胞増殖抑制とVWF誘導性アポトーシス亢進を示した。マウスを用いた早期肺癌転移モデルにおいては、癌細胞の増殖・転移を抑制するとともに生存期間を延長した。進行期肺癌転移モデルでは、既知の抗癌剤や抗VEGF抗体よりも有意に増殖・転移を抑制し、生存期間を延長した。本抗体をマウスあるいはカニクイザルに過剰投与しても有害事象は認められなかった。本抗体はNSCLC患者の新規治療薬候補として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Disentangling the prognostic heterogeneity of stage III colorectal cancer through histologic stromal categorization (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Sekine S, Oshiro T, Kanemitsu Y, Hamaguchi T, Shida D, Takashima A, Ishiguro M, Ito E, Hashiguchi Y, Kondo F, Shimazaki H, Mochizuki S, Kajiwara Y, Shinto E, Yamamoto J, Shimada Y
  • 雑誌名: Surgery 巻: 163 号: 4 ページ: 777-783
  • DOI: 10.1016/j.surg.2017.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAM9 is over-expressed in human ovarian clear cell carcinomas and suppresses cisplatin-induced cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno Mari、Shiomi Takayuki、Mochizuki Satsuki、Chijiiwa Miyuki、Shimoda Masayuki、Kanai Yae、Kataoka Fumio、Hirasawa Akira、Susumu Nobuyuki、Aoki Daisuke、Okada Yasunori
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 2 ページ: 471-482
  • DOI: 10.1111/cas.13469
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The metalloproteinase ADAM28 promotes metabolic dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lakshini Herat, Caroline Rudnicka, Yasunori Okada, Satsuki Mochizuki, Markus Schlaich, Vance Matthews
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 884-884
  • DOI: 10.3390/ijms18040884
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Desmoplastic Pattern at the Tumor Front Defines Poor-prognosis Subtypes of Colorectal Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Kanemitsu Y, Sekine S, Ishiguro M, Ito E, Hashiguchi Y, Kondo F, Shimazaki H, Mochizuki S, Kajiwara Y, Shinto E, Yamamoto J.
  • 雑誌名: Am J Surg Pathol. 巻: 41 号: 11 ページ: 1506-1512
  • DOI: 10.1097/pas.0000000000000946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ADAM23 is down-regulated in side population and suppresses lung matastasis of lung carcinoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahide Ota, Satsuki Mochizuki, Masayuki Shimoda, Hitoshi Abe, Yuka Miyamae, Ken Ishii, Hiroshi Kimura and Yasunori Okada
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 号: 4 ページ: 433-443
  • DOI: 10.1111/cas.12895
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAM28 is expressed by epithelial cells in human normal tissues and protects from C1q-induced cell death. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuka Miyamae, *Satsuki Mochizuki, Masayuki Shimoda, Kentaro Ohara, Hitoshi Abe, Shuji Yamashita, Saiko Kazuno, Takashi Ohtsuka, Hiroki Ochiai, Yuko Kitagawa and Yasunori Okada
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 283 号: 9 ページ: 1574-1594
  • DOI: 10.1111/febs.13693
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression and knock-down studies highlight that a disintegrin and metalloproteinase 28 controls proliferation and migration in human prostate cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Caroline Rudnicka, Satsuki Mochizuki,Yasunori Okada, Claire McLaughlin, Peter J. Leedman, Lisa Stuart, Michael Epis, Gerard Hoyne, Sherif Boulos, Liam Johnson, Markus Schlaich and Vance Matthews
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 95 号: 40 ページ: e5085-e5085
  • DOI: 10.1097/md.0000000000005085
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of human neutralizing antibody to ADAMTS4 (aggrecanase-1) and ADAMTS5 (aggrecanase-2) (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Shiraishi, Satsuki Mochizuki, Akira Miyakoshi, Kanehisa Kojoh and Yasunori Okada
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 469 号: 1 ページ: 62-29
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.11.072
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] ADAM28によるがん組織内微小環境因子代謝を介したがん細胞増殖・転移 (2017)
  • 著者名/発表者名: 望月早月、下田将之、岡田保典、上野秀樹
  • 学会等名: 第49回日本結合組織学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of tumor microenvironmentalfactors by ADAM28. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mochizuki, Masayuki Shimoda, Yasunori Okada and Hideki Ueno
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Matrix Metalloprotienases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] メタロテアーゼADAM28を標的とした新規分子標的治療薬開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 望月早月、下田将之、岡田保典、長谷和生、上野秀樹
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] メタロプロテアーゼ(ADAMTS/ADAM)のヒト型抗体開発研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 望月早月、下田雅之、宮越陽、古城周久、上野秀樹、岡田保典
  • 学会等名: 第1回エラスチン・関連分子研究会学術集会
  • 発表場所: アルカディア市ヶ谷、東京
  • 年月日: 2016-12-02
• [学会発表] ADAMTS/ADAMメタロプロテアーゼの機能解析とヒト型抗体開発研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 望月早月、千々岩みゆき、下田将之、宮越陽、古城周久、岡田保典
  • 学会等名: 第48回日本結合組織学会学術大会
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館、長崎
  • 年月日: 2016-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] Selective inhibition of ADAM28 activity by human anti-ADAM28 antibody suppresses cancer cell proliferation and metastasis of non-small cell lung carcinoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mochizuki and Yasunori Okada
  • 学会等名: KSBMB conference 2016
  • 発表場所: Coex Hall D1,Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-05-19
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アグリカナーゼ(ADAMTS4/5)を標的としたヒト型活性阻害抗体の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 望月早月
  • 学会等名: 第29回日本軟骨代謝学会
  • 発表場所: 広島大学医学部広仁会館（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-02-19
• [学会発表] ADAM28 (a disintegrin and metalloproteinase 28): Prospective roles in cancer cell proliferation and progression, angiogenesis and epithelial cell maintenance (2016)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mochizuki and Yasunori Okada
  • 学会等名: 2016 TIDRC International Symposium
  • 発表場所: Ewha Womans University,Seoul, Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of human anti-ADAM28 neutralizing antibodies and functional analysis of ADAM28 in the human normal tissues (2015)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mochizuki
  • 学会等名: Development of human anti-ADAM28 neutralizing antibodies and functional analysis of ADAM28 in the human normal tissues
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会
• [学会発表] ADAM28 is expressed by epithelial cells in human normal tissues and protects from C1q-induced cell death. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satsuki Mochizuki
  • 学会等名: Gordon Research Conference on Matrix Metalloprotienases
  • 発表場所: Newry, U.S.A
  • 年月日: 2015-08-02
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CCN1(Cyr61)は関節軟骨プロテオグリカン分解に必須なADAMTS4の活性を阻害する (2015)
  • 著者名/発表者名: 望月早月
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [備考] 防衛医科大学外科学（消化管外科）
  • URL: http://www.ndmc.ac.jp/med/subject/sh_med038syoukakangeka/