テロメア長を調節する分子機構の解明：iPS化のリプログラム現象を解析に活用して

• 研究課題/領域番号: 15K08414
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 石川 直 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究員 (30184485)
• 研究協力者: 仲村 賢一
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2015年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: テロメア / iPS細胞 / リプログラム / 染色体Q-FISH / 細胞老化 / 染色体特異性 / ヒト線維芽細胞 / リプログラミング / 線維芽細胞

研究成果の概要

本研究では、ヒト線維芽細胞およびそれ由来のiPSCを染色体Q-FISH法により解析し、iPSCのテロメア長には細胞間(inter-cell)および染色体間(intra-cell)でも大きな幅があるものの、iPS化に伴い由来細胞と比し平均値（中央値）は有意に増大し、リプログラムによってテロメア長伸長が起こることが確認出来た。また、① iPSCテロメア値は新生児値に相当すること、②細胞老化期に高度の短縮を示すテロメアがリプログラム時に平均以上に伸長すること（テロメア長補正機構を示唆）、テロメア長はTERT活性亢進のみならずトリミング活性により染色体毎に巧妙に調節されることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒト正常２倍体細胞（線維芽細胞）の最初期から老化期に渡るテロメア長の “lifelong” プロファイルを明らかにすることはテロメア生物学に留まらず加齢科学の根幹の解明に資すると考えられる。
本研究では、ヒト線維芽細胞およびそれ由来のiPSCを染色体Q-FISH法により解析し、iPSCのテロメア長には細胞間および同一細胞内の染色体間でも大きな幅があるものの、iPS化に伴い由来細胞と比し平均値（中央値）は有意に増大し、リプログラムによってテロメア長伸長が起こることが確認出来た。以上の結果から、テロメア長はTERT活性亢進のみならずトリミング活性により染色体毎に巧妙に調節されることが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Terry Fox Laboratory(Canada)
• [国際共同研究] Terry Fox Laboratory(Canada)
• [雑誌論文] Changes in telomere length with aging in human neurons and glial cells revealed by quantitative fluorescence in situ hybridization analysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomita K, Aida J, Izumiyama-Shimomura N, Nakamura KI, Ishikawa N, Matsuda Y, Arai T, Ishiwata T, Kumasaka T, Takahashi-Fujigasaki J, Hiraishi N, Yamada M, Fujiwara M, Takubo K.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 18 号: 10 ページ: 1507-1512
  • DOI: 10.1111/ggi.13500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative fluorescence in situ hybridization for investigation of telomere length dynamics in the pituitary gland using samples from 128 autopsied patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiraishi N, Terai M, Fujiwara M, Aida J, Izumiyama-Shimomura N, Ishikawa N, Tomita K, Matsuda Y, Arai T, Takubo K, Ishiwata T.
  • 雑誌名: Tissue Cell 巻: 53 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.tice.2018.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] テロメア短縮と老化および高齢者に好発する疾患との関連. (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川直, 相田順子, 田久保海誉, 松田陽子, 新井冨生, 石渡俊行.
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 36 ページ: 102-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomere length determined by the fluorescence in?situ hybridisation distinguishes malignant and benign cells in cytological specimens (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y.、Suzuki A.、Esaka S.、Hamashima Y.、Imaizumi M.、Kinoshita M.、Shirahata H.、Kiso Y.、Kojima H.、Matsukawa M.、Fujii Y.、Ishikawa N.、Aida J.、Takubo K.、Ishiwata T.、Nishimura M.、Arai T.
  • 雑誌名: Cytopathology 巻: 29 号: 3 ページ: 262-266
  • DOI: 10.1111/cyt.12535
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] テロメア短縮と老化および高齢者に好発する疾患との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石川直, 相田順子, 田久保海誉, 松田陽子, 新井冨生, 石渡俊行
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 36 ページ: 102-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomere length of gallbladder epithelium is shortened in patients with congenital biliary dilatation: measurement by quantitative fluorescence in situ hybridization (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki Yuto、Aida Junko、Kawano Youichi、Nakamura Ken-ichi、Izumiyama-Shimomura Naotaka、Ishikawa Naoshi、Arai Tomio、Nakamura Yoshiharu、Taniai Nobuhiko、Uchida Eiji、Takubo Kaiyo、Ishiwata Toshiyuki
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 53 号: 2 ページ: 291-301
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1411-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Telomere attrition in beta and alpha cells with age. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Izumiyama-Shimomura N, Kimbara Y, Nakamura K, Ishikawa N, Aida J, Chiba Y, Matsuda Y, Mori S, Arai T, Fujiwara M, Poon SSS, Ishizaki T, Araki A, Takubo K, Ito H.
  • 雑誌名: Age 巻: 38 号: 3 ページ: 61-68
  • DOI: 10.1007/s11357-016-9923-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomere attrition and restoration in the normal teleost Oryzias latipes are linked to growth rate and telomerase activity at each life stage (2016)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Hatakeyama, Hiromi Yamazaki, Ken‐Ichi Nakamura, Naotaka Izumiyama‐Shimomura, Junko Aida, Hiroetsu Suzuki, Shuichi Tsuchida, Masaaki Matsuura, Kaiyo Takubo, and Naoshi Ishikawa
  • 雑誌名: AGING 巻: 8 ページ: 1-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Changes of telomere status with aging: An update (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoshi Ishikawa, Ken-Ichi Nakamura, Naotaka Izumiyama-Shimomura, Junko Aida, Yoko Matsuda, Tomio Arai and Kaiyo Takubo
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 16 号: S1 ページ: 30-42
  • DOI: 10.1111/ggi.12772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gradual telomere shortening and increasing chromosomal instability among PanIN grades and normal ductal epithelia with and without cancer in the pancreas. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Matsuda Y, Ishiwata T, Izumiyama-Shimomura N, Hamayasu H, Fujiwara M, Tomita K, Hiraishi N, Nakamura K, Ishikawa N, Aida J, Takubo K, Arai T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 2 ページ: e0117575-e0117575
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117575
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Telomere dynamics of human diploid cell strains at chromosome level: Lesson from iPS cells (Second report). (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoshi ISHIKAWA, Masashi TOYODA, Junko AIDA, Toshiyuki ISHIWATA
  • 学会等名: 第41回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] Telomere dynamics during “lifelong” culture of human diploid cell strains at chromosome level: Lesson from iPS cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoshi ISHIKAWA, Ken-ichi Nakamura, Junko AIDA, Kaiyo TAKUBO, Masashi TOYODA, Toshiyuki ISHIWATA
  • 学会等名: 第107回日本病理学会
• [学会発表] Barrett’s adenocarcinoma arise from intestinal or cardiac-type mucosae? Telomere measurement by using quantitative fluorescence in situ hybridization. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aida J, Shimomura N, Nakamura K, Ishikawa N, Takubo K, Ishiwata T
  • 学会等名: 第５回 日本比較病理学研究会.
• [学会発表] 大脳神経細胞及びグリア細胞の加齢によるテロメア長変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 富田健一郎、相田順子、泉山七生貴、仲村賢一、石川直、新井冨生、石渡俊行、熊坂利夫、藤原睦憲、田久保海誉
  • 学会等名: 第１０６回 日本病理学会総会
• [学会発表] Telomere dynamics during “lifelong” culture of human diploid cell strains at chromosome level: Lesson from iPS cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoshi ISHIKAWA, Masashi TOYODA, Toshiyuki ISHIWATA
  • 学会等名: 第40回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] Telomere measurement of intestinal and cardiac-type mucosae in Barrett’s oesophagus using quantitative fluorescence in situ hybridization. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aida J, Takubo K, Ishikawa N, Matuda Y, Arai T, Ishiwata T, Vieth M.
  • 学会等名: XXXI International Congress of IAP and 26th Congress of ESP
  • 発表場所: Cologne, Germany.
  • 年月日: 2016-09-25
  • 国際学会
• [学会発表] テロメア長測定による、老化と前がん状態の検出. (2016)
  • 著者名/発表者名: 相田順子、石川直、田久保海誉、石渡俊行、新井冨生
  • 学会等名: TOBIRA 第５回研究交流フォーラム
  • 発表場所: ソラシティカンファレンスセンターホール（東京都、文京区）
  • 年月日: 2016-05-23
• [学会発表] Q-FISH法によるバレット食道における腸型および噴門型粘膜のテロメア計測. (2016)
  • 著者名/発表者名: 相田順子、泉山七生貴、仲村賢一、石川直、松田陽子、長谷川佳代、直井美穂、田久保海誉、新井冨生
  • 学会等名: 第１０５回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台国際センター 会議棟・展示棟 (宮城県、仙台市)
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] テロメア短縮の2相性（若年期の急速短縮と中高年期の緩徐な短縮）からヒト老化プロセスを再考する (2015)
  • 著者名/発表者名: 石川直、仲村賢一、泉山七生貴、相田順子、田久保海誉
  • 学会等名: 第38回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-06-13
• [学会発表] 上皮小体好酸性細胞は老化細胞か (2015)
  • 著者名/発表者名: 相田順子、泉山七生貴、石川直、直井美穂、富田健一郎、長谷川佳代、藤原睦憲、松田陽子、新井冨生、田久保海誉
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] 膵腺房中心細胞におけるテロメアの短縮と加齢、発癌、組織幹細胞との関連 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田陽子、泉山七生貴、富田健一郎、平石直己、仲村賢一、石川直、相田順子、田久保海誉、新井冨生
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] 下垂体細胞のテロメアは加齢で短縮するか？－男女別、前葉、後葉別テロメア長の検討－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 平石直己、藤原睦憲、相田順子、泉山七生貴、仲村賢一、石川直、直井美穂、松田陽子、新井冨生、田久保海誉
  • 学会等名: 104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所老年病理学研究チームホームページ
  • URL: http://www.ttaggg-rtgp.org
• [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所 ホームページ
  • URL: http://www.tmghig.jp/research/
• [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所 老年病理学研究チーム 高齢者がんグループ ホームページ
  • URL: http://www.ttaggg-rtgp.org/index.html
• [備考] 高齢者癌研究グループのホームページ
  • URL: http://www.ttaggg-rtgp.org/g.
• [備考] 東京都健康長寿医療センター研究所ホームページ
  • URL: http://www.tmig.or.jp/