新規オートファジー活性によりポリグルタミン病が改善する分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 15K08420
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 荒川 聡子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 講師 (90415159)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2016年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: オートファジー / ポリグルタミン病 / ケミカルバイオロジー / ゴルジ / オルタナティブオートファジー

研究成果の概要

（I）新規オートファジーは酵母細胞から哺乳動物まで保存されており、タンパク分泌の抑制によって誘導されることを見出し論文作成した。また（II）酵母細胞において新規オートファジー不能変異株Aag4の単離に成功し、Aag4欠損マウスの作出とその生理機能を解析した。また、(III)新規オートファジー誘導化合物として選定した化合物の一つが、ポリグルタミンを発現させた細胞において、ポリグルタミンの蓄積を劇的に改善する結果を得た。この細胞を電子顕微鏡にて観察しポリグルタミンンの細胞内蓄積の形態的基盤と、その蓄積が化合物添加によって改善するときの微細構造の変化について詳細に観察した。

研究成果

• [雑誌論文] Dram1 regulates DNA damage-induced alternative autophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagata M, Arakawa S, Yamaguchi H, Torii S, Endo H, Tsujioka M, Honda S, Nishida Y, Konishi A, Shimizu S
  • 雑誌名: Cell Stress 巻: 2 号: 3 ページ: 55-65
  • DOI: 10.15698/cst2018.03.127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Tomokazu et al
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 516 ページ: 3638-3638
  • DOI: 10.1126/scisignal.aan3638
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yotsumoto Satoshi、Muroi Yuito、Chiba Tatsuya、Ohmura Rio、Yoneyama Maki、Magarisawa Megumi、Dodo Kosuke、Terayama Naoki、Sodeoka Mikiko、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 16026-16026
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15668-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Atg5-dependent cell death in the embryonic development of Bax/Bak double-knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa S, Tsujioka M, Yoshida T, Tajima-Sakurai H, Nishida Y, Matsuoka Y, Yoshino I, Tsujimoto Y, Shimizu S.
  • 雑誌名: Cell death and differ 巻: 9 号: 9 ページ: 1598-1608
  • DOI: 10.1038/cdd.2017.84
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Golgi membrane-associated degradation pathway in yeast and mammals (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Yamaguchi, S. Arakawa, T. Kanaseki, T. Miyatsuka, Y. Fujitani, H. Watada, Y. Tsujimoto, S. Shimizu
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 35 号: 18 ページ: 1991-2007
  • DOI: 10.15252/embj.201593191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy controls centrosome number by degrading Cep63. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Honda S, Konishi A, Satoko Arakawa S, Murohashi M, Yamaguchi H, Torii S, Tanabe M, Tanaka S, Warabi E, Shimizu S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 13508-13508
  • DOI: 10.1038/ncomms13508
  • NAID: 120007129257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of PPM1D as an essential Ulk1 phosphatase for genotoxic stress‐induced autophagy (2016)
  • 著者名/発表者名: S. Torii, T. Yoshida, S. Arakawa, S. Honda, A. Nakanishi, S. Shimizu
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 11 号: 11 ページ: 1552-1564
  • DOI: 10.15252/embr.201642565
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] In Situ Characterization of Bak Clusters Responsible for Cell Death Using Single Molecule Localization Microscopy (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Nasu, A. Benke, S. Arakawa, G. Yoshida, G. Kawamura, S. Manley, S. Shimizu, T. Ozawa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 号: 1 ページ: 27505-27505
  • DOI: 10.1038/srep27505
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel compound that inhibits both mitochondria-mediated necrosis and apoptosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Arakawa S, Nakanomyo I, Kudo-Sakamoto Y, Akazawa H, Komuro I, Shimizu S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 467 ページ: 1006-1011
  • 査読あり
• [学会発表] ゴルジ体を介したタンパク質分解システムの発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、山口啓史、清水重臣
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）（第40回日本分子生物学会年会）
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー細胞死の個体での解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、清水重臣
  • 学会等名: 新学術ダイイングコード 細胞死を起点とする生体制御ネットワークの解明〜
• [学会発表] ゴルジ体を介したタンパク質分解システムの発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、山口啓史、金関悳、清水重臣
  • 学会等名: 第３９回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
• [学会発表] ゴルジ体を介したタンパク質分解システムの発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子
  • 学会等名: 第４回新学術「オートファジー」班会議・第１０回オートファジー研究会
  • 発表場所: 越後湯沢、NASPAニューオータニ
  • 年月日: 2016-11-14
• [学会発表] オートファジー細胞死の個体での解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、辻岡政経、桜井一、山口啓史、吉野育代、清水重臣
  • 学会等名: 第２５回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 品川区、品川区立総合区民会館きゅりあん
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] Induction of Atg5-independent alternative macroautophagy by a disturbance of insulin secretion of Pancreatic ß cell (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoko Arakawa, Hirofumi Yamaguchi, Toku Kanaseki, Hirotaka Watada, and Shigeomi Shimizu
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫県神戸市
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 新規オートファジーの微細構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒川聡子、金関悳、清水重臣
  • 学会等名: オートファジー研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場、兵庫県淡路市
  • 年月日: 2015-11-16