樹状細胞におけるSema4Aの細胞内小胞輸送機構の解明

• 研究課題/領域番号: 15K08423
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 野島 聡 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40528791)
• 連携研究者: 熊ノ郷 淳 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10294125)
• 研究期間 (年度): 2015-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2017年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2016年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 自己免疫性疾患 / ANCA関連血管炎 / 免疫セマフォリン / 免疫学 / 好中球 / 血管炎 / 樹状細胞 / エクソソーム

研究成果の概要

研究の過程にて、SEMA4DとANCA関連血管炎(AAV)の間に興味深い相関が見つけられたため、これに着目した。AAV患者血清においてSEMA4D濃度の上昇が見られ、この値は病勢スコアと相関した。AAV患者の好中球において、膜型SEMA4Dが減少し、遊離型SEMA4Dが上昇していることが分かった。好中球の膜型SEMA4Dに血管内皮細胞のPlexin B2が結合することで、好中球の好中球細胞外トラップ(NET)の形成が抑制されることが見出された。Plexin B2タンパク質をANCAや病原体による刺激で活性化させた好中球に作用させてやることにより、活性酸素の放出やNET形成を有意に抑制できた。

研究成果

• [雑誌論文] LSR antibody therapy inhibits ovarian epithelial tumor growth by inhibiting lipid uptake. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu K, Serada S, Enomoto T, Takahashi Y, Nakagawa S, Nojima S, Morimoto A, Matsuzaki S, Yokoyama T, Takahashi T, Fujimoto M, Takemori H, Ueda Y, Yoshino K, Morii E, Kimura T, Naka T
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 ページ: 516-27
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-0910
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Adenylosuccinate lyase enhances aggressiveness of endometrial cancer by increasing killer cell lectin-like receptor C3 expression by fumarate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Park Haengki、Ohshima Kenji、Nojima Satoshi、Tahara Shinichiro、Kurashige Masako、Hori Yumiko、Okuzaki Daisuke、Wada Naoki、Ikeda Jun-ichiro、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: in press ページ: 449-461
  • DOI: 10.1038/s41374-017-0017-0
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Semaphorin 4D inhibits neutrophil activation and is involved in the pathogenesis of neutrophil-mediated autoimmune vasculitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishide M, Nojima S, Ito D, Takamatsu H, Koyama S, Kang S, Kimura T, Morimoto K, Hosokawa T, Hayama Y, Kinehara Y, Kato Y, Nakatani T, Nakanishi Y, Tsuda T, Park JH, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Morii E, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 76 ページ: 1440-1448
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glypican-1 targeted antibody-based therapy induces preclinical antitumor activity against esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada E, Serada S, Fujimoto M, Takahashi Y, Takahashi T, Hara H, Nakatsuka R, Sugase T, Nishigaki T, Saito Y, Hiramatsu K, Nojima S, Mitsuo R, Ohkawara T, Morii E, Mori M, Doki Y, Kaneda Y, Naka T.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 8
  • DOI: 10.18632/oncotarget.15799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lamtor1 Is Critically Required for CD4+T Cell Proliferation and Regulatory T Cell Suppressive Function (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa T, Kimura T, Nada S, Okuno T, Ito D, Kang S, Nojima S, Yamashita K, Nakatani T, Hayama Y, Kato Y, Kinehara Y, Nishide M, Mikami N, Koyama S, Takamatsu H, Okuzaki D, Ohkura N, Sakaguchi S, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 199 ページ: 2008-2019
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700157
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] CUBIC pathology: three-dimensional imaging for pathological diagnosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojima Satoshi、Susaki Etsuo A.、Yoshida Kyotaro、Takemoto Hiroyoshi、Tsujimura Naoto、Iijima Shohei、Takachi Ko、Nakahara Yujiro、Tahara Shinichiro、Ohshima Kenji、Kurashige Masako、Hori Yumiko、Wada Naoki、Ikeda Jun-ichiro、Kumanogoh Atsushi、Morii Eiichi、Ueda Hiroki R.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 9269-9269
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09117-0
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Peripheral blood monocyte count reflecting tumor-infiltrating macrophages is a predictive factor of adverse pathology in radical prostatectomy specimens (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Fujita K, Nojima S, Hayashi Y, Nakano K, Ishizuya Y, Wang C, Yamamoto Y, Kinouchi T, Matsuzaki K, Kawamura N, Jingushi K, Kawashima A, Nagahara A, Ujike T, Uemura M, Imamura R, Morii E, Nonomura N.
  • 雑誌名: Prostate. 巻: 77 ページ: 1383-1388
  • DOI: 10.1002/pros.23398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-glypican-1 antibody-drug conjugate exhibits potent preclinical antitumor activity against glypican-1 positive uterine cervical cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki S, Serada S, Hiramatsu K, Nojima S, Matsuzaki S, Ueda Y, Ohkawara T, Mabuchi S, Fujimoto M, Morii E, Yoshino K, Kimura T, Naka T.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 142 ページ: 1056-1066
  • DOI: 10.1002/ijc.31124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation inVPS33Aaffects metabolism of glycosaminoglycans: a new type of mucopolysaccharidosis with severe systemic symptoms (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo H, Maksimova N, Otomo T*,Kato H, Imai A, Asano Y, Kobayashi K, Nojima S, Nakaya A, Hamada Y, Irahara K, Gurinova E, Sukhomyasova A, Nogovicina A, Savvina M, Yoshimori T, Ozono K Sakai N*
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 26 ページ: 173-183
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw377
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of the novel marginal zone B-cell marker IRTA1 in malignant lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda JI, Kohara M, Tsuruta Y, Nojima S, Tahara S, Ohshima K, Kurashige M, Wada N, Morii E.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 59 ページ: 70-79
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.09.011
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterizing Semaphorin-Mediated Immune Responses Using an Antigen-Presentation Assay. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojima S, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1493 ページ: 379-391
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-6448-2_27
• [雑誌論文] Argininosuccinate Synthase 1-Deficiency Enhances the Cell Sensitivity to Arginine through Decreased DEPTOR Expression in Endometrial Cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Nojima S, Tahara S, Kurashige M, Hori Y, Hagiwara K, Okuzaki D, Oki S, Wada N, Ikeda JI, Kanai Y, Morii E.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 45504-45504
  • DOI: 10.1038/srep45504
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] equirement of CXCL12-CXCR7 signaling for CD20- CD138- double negative population in lymphoplasmacytic lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Ikeda J, Nojima S, Tahara S, Ohshima K, Okuzaki D, Morii E.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 96 ページ: 517-25
  • DOI: 10.1038/labinvest.2016.28
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-kB activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 25738-25738
  • DOI: 10.1038/srep25738
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of a component of the Hippo pathway, TAZ, in human uterine endometrioid adenocarcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhan M, Ikeda JI, Wada N, Hori Y, Nojima S, Tahara SI, Ueda Y, Yoshino K, Kimura T, Morii E.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 11 ページ: 3611-3616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of glypican-1 implicates poor prognosis and their chemoresistance in oesophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara, H., Takahashi, T., Serada, S., Fujimoto, M., Ohkawara, T., Nakatsuka, R., Harada, E., Nishigaki, T., Takahashi, Y., Nojima, S., Miyazaki, Y., Makino, T., Kurokawa, Y., Yamasaki, M., Miyata, H., Nakajima, K., Takiguchi, S., Morii, E., Mori, M., Doki, Y., Naka, T.
  • 雑誌名: Br J Cancer. 巻: 115 ページ: 66-75
  • DOI: 10.1038/bjc.2016.183
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] CKAP4 is a Dickkopf1 receptor and is involved in tumor progression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H., Fumoto, K., Shojima, K., Nojima, S., Osugi, Y., Tomihara, H., Eguchi, H., Shintani, Y., Endo, E., Inoue, M., Doki, Y., Okumura, M., Morii, E., and Kikuchi, A.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 126 ページ: 2689-2705
  • DOI: 10.1172/jci84658
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] S100A4 accelerates the proliferation and invasion of endometrioid carcinoma and is associated with the 'MELF' pattern. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tahara S, Nojima S, Ohshima K, Hori Y, Kurashige M, Wada N, Ikeda J, Morii E.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 ページ: 1345-1352
  • DOI: 10.1111/cas.12999
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased fucosylated PSA as a urinary marker for high Gleason score prostate cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Hayashi T, Matsuzaki K, Nakata W, Masuda M, Kawashima A, Ujike T, Nagahara A, Tsuchiya M, Kobayashi Y, Nojima S, Uemura M, Morii E, Miyoshi E, Nonomura N.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 7 ページ: 56643-56649
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10987
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Polarization of M2 macrophages requires Lamtor1 that integrates cytokine and amino-acid signals. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Nada S, Takegahara N, OkunoT, NojimaS, Kang S, Ito D, Morimoto K, Morimoto K, Hosokawa T, Hayama Y, Mitsui Y, Sakurai N, Sarashina-Kida H, Nishide M, Maeda Y, Takamatsu H, Okuzaki D, Yamada M, Okada M, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 13130-13130
  • DOI: 10.1038/ncomms13130
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ID1 upregulation and FoxO3a downregulation by Epstein-Barr virus-encoded LMP1 in Hodgkin's lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda JI, Wada N, Nojima S, Tahara S, Tsuruta Y, Oya K, Morii E.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 5 ページ: 562-566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin 4D Contributes to Rheumatoid Arthritis by Inducing Inflammatory Cytokine Production: Pathogenic and Therapeutic Implications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Ogata A, Kang S, Ebina K, Shi K, Nojima S, Kimura T, Ito D, Morimoto K, Nishide M, Hosokawa T, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Tsuboi H, Saeki Y, Tomita T, Tanaka T, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol 巻: 67 ページ: 1481-1490
  • DOI: 10.1002/art.39086
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Wnt5a-Ror2 axis promotes the signaling circuit between interleukin-12 and interferon-γ in colitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, A., Kayama, H., Shojima, K., Matsumoto, S., Koyama, H., Minami, Y., Nojima, S., Morii, E., Honda, H., Takeda, K., Kikuchi, A.
  • 雑誌名: Scientific Rep. 巻: 5 ページ: 10536-10536
  • DOI: 10.1038/srep10536
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] mTOR Complex Signaling through the SEMA4A-Plexin B2 Axis Is Required for Optimal Activation and Differentiation of CD8+ T Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Nojima S*, Nishide M, Okuno T, Takamatsu H, Kang S, Kimura T, Yoshida Y, Morimoto K, Maeda Y, Hosokawa T, Toyofuku T, Ohshima J, Kamimura D, Yamamoto M, Murakami M, Morii E, Rakugi H, Isaka Y, Kumanogoh A*. (* correspondence)
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 195 ページ: 934-43
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1403038
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-Cancer Effects of Nonequilibrium Atmospheric Pressure Plasma on Cancer-Initiating Cells in Human Endometrioid Adenocarcinoma Cell. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda J, Tsuruta Y, Nojima S, Sakakita H, Hori M, Ikehara Y.
  • 雑誌名: Plasma Processes and Polymers. 巻: 12 ページ: 1370-1376
  • DOI: 10.1002/ppap.201500097
  • 査読あり / 謝辞記載あり